Опосредованные транспортёрами лекарственные взаимодействия

Мембранные транспортёры перемещают лекарственные средства в клетки и из клеток через кишечник, печень, почки и гематоэнцефалический барьер, и они являются вторым основным источником фармакокинетических лекарственных взаимодействий наряду с метаболизирующими ферментами. Когда одно лекарственное средство ингибирует транспортёр или конкурирует с ним, это изменяет абсорбцию, распределение или выведение другого лекарственного средства, изменяя его экспозицию. Эта тема охватывает основные семейства транспортёров и то, как возникают и классифицируются их взаимодействия.

Definition

Опосредованное транспортёрами лекарственное взаимодействие — это фармакокинетическое взаимодействие, при котором одно вещество ингибирует мембранный транспортёр или конкурирует за него, изменяя абсорбцию, тканевое распределение или выведение совместно вводимого лекарственного средства, являющегося субстратом этого транспортёра.

Scope

Тема охватывает эффлюксные транспортёры, такие как P-гликопротеин, и транспортёры поглощения, такие как полипептиды, транспортирующие органические анионы (OATP), и транспортёры органических катионов/анионов, ткани, где они регулируют распределение лекарственных средств, и как ингибирование транспортёров вызывает взаимодействия. Она представлена как механистическое справочное знание, а не как руководство по назначению.

Core questions

• Какие транспортёры поглощения и эффлюкса чаще всего регулируют распределение лекарственных средств?
• Как ингибирование транспортёров изменяет абсорбцию, печёночное поглощение и почечную или билиарную экскрецию?
• Как пересекаются взаимодействия транспортёров и ферментов, и как их различают?
• Как прогнозируется и оценивается клиническая значимость взаимодействия транспортёров?

Key concepts

• Эффлюксные транспортёры (например, P-гликопротеин/ABCB1)
• Транспортёры поглощения (например, OATP1B1)
• Транспортёры органических катионов и анионов
• Субстрат и ингибитор
• Гематоэнцефалический барьер и кишечный эффлюкс
• Печёночное поглощение и билиарная экскреция
• Почечная канальцевая секреция

Mechanisms

Транспортёры — это мембранные белки, которые переносят лекарственные средства через клеточные мембраны либо в клетки (транспортёры поглощения, такие как OATP1B1 в гепатоцитах), либо из них (эффлюксные транспортёры, такие как P-гликопротеин в кишечнике, гематоэнцефалическом барьере и почечных канальцах). Ингибирование эффлюксного транспортёра может увеличить абсорбцию субстрата или его проникновение в защищённые ткани, в то время как ингибирование транспортёра поглощения может снизить клиренс лекарственного средства, ограничивая его доставку к метаболизирующим органам, повышая концентрации в плазме. Поскольку транспортёры часто действуют в тех же местах, что и ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, и могут иметь общие субстраты с ними, взаимодействия транспортёров и CYP могут происходить одновременно и должны быть разделены при интерпретации изменений экспозиции. Международный консорциум по транспортёрам определил приоритетный набор транспортёров, взаимодействия которых, скорее всего, будут клинически значимыми, предоставив основу для прогнозирования.

Clinical relevance

Взаимодействия транспортёров объясняют изменения экспозиции, которые нельзя отнести только к метаболизму, и они служат основой для предупреждений, связанных с транспортёрами, в информации о продукте и поддержке принятия решений. Эта запись описывает механизм и классификацию таких взаимодействий для справки и не предоставляет рекомендаций по дозированию или индивидуализированному лечению.

Evidence & guidelines

Механистические и фармакокинетические исследования, наряду с рамками Международного консорциума по транспортёрам и регуляторными рекомендациями по взаимодействиям транспортёров, формируют доказательную базу для выявления клинически значимых взаимодействий транспортёров. Здесь эти доказательства суммированы для объяснения механизма, а не для направления терапии.

History

Хотя активный транспорт лекарственных средств был известен десятилетиями, систематическая роль названных транспортёров в лекарственных взаимодействиях стала очевидной в 2000-х годах, когда было показано, что P-гликопротеин и OATP регулируют пероральную абсорбцию и печёночное поглощение широко используемых лекарственных средств. Синтез Международного консорциума по транспортёрам 2010 года объединил эти знания в приоритетную основу для разработки лекарственных средств и прогнозирования взаимодействий.

Key figures

• Mikko Niemi
• Pertti J. Neuvonen
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• itc-2010
• niemi-2011

Frequently asked questions

Чем взаимодействия транспортёров отличаются от взаимодействий ферментов CYP?

Взаимодействия ферментов изменяют скорость химического метаболизма лекарственного средства, тогда как взаимодействия транспортёров изменяют местонахождение лекарственного средства — его абсорбцию, поступление в ткани или выведение — путём изменения опосредованного переносчиком движения через мембраны; эти два типа взаимодействий могут происходить одновременно, поскольку транспортёры и ферменты часто действуют в одних и тех же местах.

Почему P-гликопротеин важен при лекарственных взаимодействиях?

P-гликопротеин выкачивает лекарственные средства из клеток кишечника, мозга и почек, поэтому его ингибирование может увеличить пероральную абсорбцию субстрата, его доступ к мозгу или его задержку в организме, изменяя экспозицию, даже если метаболизм не затронут.