Распределение лекарственных средств и объем распределения

Распределение лекарственного средства — это обратимое перемещение лекарственного средства из кровотока в ткани организма после абсорбции. Степень распределения суммируется объемом распределения (Vd), константой пропорциональности, связывающей общее количество лекарственного средства в организме с его концентрацией в плазме. Распределение и Vd являются основными фармакокинетическими понятиями, которые зависят от связывания лекарственного средства с белками плазмы и тканями, а также от его физико-химических свойств.

Definition

Объем распределения — это кажущийся (теоретический) объем, который потребовался бы для содержания общего количества лекарственного средства в организме при той же концентрации, что и измеренная в плазме; он характеризует степень, в которой лекарственное средство распределяется из плазмы в ткани.

Scope

Эта тема охватывает то, как лекарственные средства распределяются между кровью и тканями, роль связывания с белками плазмы и тканями, а также значение, расчет и интерпретацию кажущегося объема распределения. Она представлена как фармакокинетическая и физико-химическая тема и не содержит рекомендаций по дозированию.

Core questions

• Что определяет, насколько широко лекарственное средство распределяется из крови в ткани?
• Как определяется и интерпретируется кажущийся объем распределения?
• Как связывание с белками плазмы и липофильность влияют на распределение?

Key concepts

• Кажущийся объем распределения (Vd)
• Связывание с белками плазмы
• Связывание с тканями
• Свободная (несвязанная) фракция лекарственного средства
• Липофильность и распределение в тканях
• Водные компартменты организма
• Связь с нагрузочной дозой (Vd x целевая концентрация)

Mechanisms

После попадания в кровь лекарственное средство распределяется в тканях в степени, определяемой его способностью покидать плазму и связываться в других местах. Лекарственное средство, которое сильно связывается с белками плазмы, такими как альбумин, как правило, удерживается в кровотоке и имеет низкий объем распределения, тогда как липофильное лекарственное средство, которое интенсивно распределяется в тканях или связывается с компонентами тканей, имеет большой, иногда очень большой, кажущийся объем распределения, который может превышать общий объем воды в организме. Поскольку Vd рассчитывается на основе общей концентрации в плазме, это кажущийся, а не физический объем. Только несвязанная (свободная) фракция доступна для распределения, метаболизма и действия. Для сотен лекарственных средств объем распределения охватывает несколько порядков величины, что отражает это разнообразие поведения связывания и распределения (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).

Clinical relevance

Объем распределения концептуально связывает количество лекарственного средства в организме с его измеримой концентрацией в плазме и, наряду с клиренсом, помогает объяснить период полувыведения лекарственного средства. Это также параметр, концептуально связанный с нагрузочной дозой. Эта статья объясняет концепцию и ее детерминанты и не является источником рекомендаций по дозированию или индивидуальных советов.

Evidence & guidelines

Сборники фармакокинетических параметров человека документируют широкий диапазон объемов распределения, наблюдаемых для продаваемых лекарственных средств, и связывают их с физико-химическими свойствами и свойствами связывания, предоставляя справочные ожидания для характеристики кандидатов (Obach, 2008). Стандартные фармакокинетические тексты формализуют определения и взаимосвязи между Vd, клиренсом и периодом полувыведения (Rowland & Tozer, 2011; Gibaldi & Perrier, 1982).

History

Объем распределения возник из компартментного моделирования концентраций лекарственных средств, формализованного в фармакокинетике середины двадцатого века и кодифицированного в монографиях, таких как Gibaldi и Perrier (1982). Признание того, что Vd является кажущимся параметром, регулируемым связыванием с плазмой и тканями, оставалось центральным, и с тех пор обширные эмпирические компиляции отобразили его диапазон и физико-химические корреляты в области лекарственных средств (Obach, 2008).

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Milo Gibaldi
• R. Scott Obach

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• obach-2008

Frequently asked questions

Что такое объем распределения?

Это кажущийся объем, который связывает общее количество лекарственного средства в организме с концентрацией, измеренной в плазме. Малое значение предполагает, что лекарственное средство в основном остается в крови (часто из-за связывания с белками плазмы), тогда как большое значение предполагает обширное распределение в тканях.

Почему объем распределения может быть больше фактического объема тела?

Потому что это расчетный (кажущийся) параметр, а не физическое пространство. Когда лекарственное средство сильно распределяется в тканях, очень мало его остается в плазме, поэтому расчетный объем, необходимый для учета общего количества, может значительно превышать общий объем воды в организме.