Фармакокинетика и свойства ADME

Фармакокинетика — это количественное исследование того, что организм делает с лекарственным средством с течением времени, что суммируется процессами ADME: абсорбцией в системный кровоток, распределением в тканях, метаболизмом (биотрансформацией) и экскрецией. В медицинской химии свойства ADME описывают, как структура молекулы определяет ее судьбу в организме, и они изучаются наряду с активностью, поскольку соединение должно достигать своей мишени в адекватной концентрации, чтобы быть полезным.

Definition

Фармакокинетика — это описание временного хода абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции (ADME) лекарственного средства, обычно выражаемое через такие параметры, как клиренс, объем распределения, биодоступность и период полувыведения, которые связывают дозу с концентрацией лекарственного средства в плазме и тканях с течением времени.

Scope

Эта область ориентирует читателя на четыре классических процесса ADME и параметры, которые их суммируют — биодоступность, объем распределения, клиренс и период полувыведения — а также на то, как эти свойства закладываются в молекулы-кандидаты. Она представляет фармакокинетику как методологическую и физико-химическую тему в медицинской и фармацевтической химии, а не как руководство по клиническому дозированию. Подробное рассмотрение каждого процесса приводится в дочерних темах.

Sub-topics

• Биодоступность и метаболизм первого прохождения
• Механизмы абсорбции лекарственных средств
• Распределение лекарственных средств и объем распределения
• Элиминация и клиренс лекарственных средств
• Фармакокинетическое моделирование и период полувыведения

Core questions

• Как структура молекулы и ее физико-химический профиль определяют ее абсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию?
• Какие фармакокинетические параметры суммируют распределение лекарственного средства и как они связаны друг с другом?
• Как можно рано выявить и оптимизировать недостатки ADME при разработке лекарственных средств?

Key concepts

• Абсорбция
• Распределение
• Метаболизм
• Экскреция
• Биодоступность
• Клиренс
• Объем распределения
• Период полувыведения
• Связывание с белками плазмы
• Липофильность и проницаемость

Mechanisms

После введения лекарственное средство должно раствориться и проникнуть через биологические мембраны для абсорбции, затем распределиться между плазмой и тканями в соответствии с его связыванием с белками и липофильностью. Ферменты — главным образом печеночные цитохромы P450 и конъюгирующие ферменты — биотрансформируют его, а исходное лекарственное средство и его метаболиты выводятся в основном почками и желчью. Эти процессы регулируются молекулярными свойствами, такими как размер, растворимость, липофильность, ионизация и способность к образованию водородных связей, поэтому физико-химические эмпирические правила, такие как правило пяти Липинского, появились в качестве руководства для разработки пероральных лекарственных средств (Lipinski, 2001). Для многих продаваемых лекарственных средств параметры распределения, такие как клиренс и объем распределения, охватывают широкие, но характеризуемые диапазоны (Obach, 2008).

Clinical relevance

Свойства ADME объясняют, почему две одинаково активные молекулы могут вести себя очень по-разному в организме и почему некоторые кандидаты терпят неудачу, несмотря на сильную активность в отношении мишени. Понимание фармакокинетики поддерживает интерпретацию взаимосвязей доза-экспозиция и потенциала лекарственных взаимодействий на концептуальном уровне. Эта статья описывает, как характеризуется распределение лекарственного средства, и не является источником рекомендаций по дозированию или индивидуализированных советов по лечению.

Evidence & guidelines

Характеристика ADME в разработке лекарственных средств основывается на комбинации исследований in vitro (проницаемость, метаболическая стабильность, связывание с белками), исследований in vivo и все более широкого использования in silico прогнозирования; регулирующие органы публикуют руководства по изучению биодоступности, биоэквивалентности и лекарственных взаимодействий, которые операционализируют эти концепции. Сборники параметров фармакокинетики человека предоставляют референсные диапазоны, которые информируют ожидания при выборе кандидата (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).

History

Фармакокинетика возникла в двадцатом веке как математическое описание концентраций лекарственных средств в организме, формализованное в таких монографиях, как Gibaldi и Perrier (1982). С 1990-х годов концепция ADME переместилась вверх по течению в ранние стадии открытия лекарственных средств: высокая отбраковка, приписываемая плохой фармакокинетике, мотивировала оптимизацию свойств на основе структуры, примером чего является правило пяти Липинского (2001), и интеграцию скрининга ADME в рабочие процессы медицинской химии.

Key figures

• Christopher Lipinski
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Milo Gibaldi
• R. Scott Obach

Seminal works

• lipinski-2001
• gibaldi-perrier-1982
• obach-2008

Frequently asked questions

Что означает ADME?

ADME означает абсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию — четыре процесса, которые вместе описывают фармакокинетическую судьбу лекарственного средства в организме. ADMET добавляет токсичность.

Чем фармакокинетика отличается от фармакодинамики?

Фармакокинетика описывает, что организм делает с лекарственным средством (его концентрацию с течением времени через ADME), тогда как фармакодинамика описывает, что лекарственное средство делает с организмом (взаимосвязь между концентрацией и эффектом).