Фармакокинетическое моделирование и период полувыведения

Фармакокинетическое моделирование представляет временную динамику концентраций лекарственных средств с помощью математических описаний, от простых компартментных моделей до механистических физиологически обоснованных (PBPK) моделей. Период полувыведения — время, за которое концентрация в плазме снижается вдвое — является производным параметром, суммирующим скорость выведения препарата из организма. Моделирование и период полувыведения позволяют конденсировать фармакокинетические данные в параметры, которые описывают и предсказывают поведение лекарственного средства.

Definition

Фармакокинетическое моделирование — это математическое представление временной динамики концентраций лекарственных средств; период полувыведения — это время, необходимое для снижения концентрации в плазме (или количества лекарственного средства в организме) вдвое в терминальной фазе, связанное с клиренсом и объемом распределения формулой: период полувыведения равен 0,693, умноженному на Vd, деленное на клиренс.

Scope

Эта тема охватывает компартментное и физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование, значение и вывод периода полувыведения из клиренса и объема распределения, а также использование моделей для прогнозирования экспозиции и накопления. Она представлена как количественная и методологическая тема и не содержит рекомендаций по дозированию.

Core questions

• Как можно математически описать временную динамику концентрации лекарственного средства?
• Как период полувыведения выводится из клиренса и объема распределения?
• Когда уместны компартментные модели по сравнению с физиологически обоснованными?

Key concepts

• Период полувыведения
• Элиминация первого порядка (экспоненциальная)
• Одно- и многокомпартментные модели
• Терминальная фаза элиминации
• Накопление и время достижения стационарного состояния
• Физиологически обоснованные фармакокинетические (PBPK) модели
• Экстраполяция in vitro-in vivo (IVIVE)
• Соотношение t-half = 0.693 x Vd / CL

Key theories

Компартментные фармакокинетические модели

Распределение лекарственного средства представляется одним или несколькими кинетически однородными компартментами с переносом и элиминацией первого порядка, что дает экспоненциальные кривые концентрация-время, из которых оцениваются период полувыведения и другие параметры; эта эмпирическая основа была кодифицирована как классическая база фармакокинетического анализа.

Физиологически обоснованное фармакокинетическое (PBPK) моделирование

PBPK-модели представляют тело как физиологические компартменты, соединенные кровотоком, параметризованные объемами органов, перфузией и данными о лекарственном средстве in vitro, что позволяет механистически прогнозировать распределение и экстраполировать данные на различные популяции и виды.

Mechanisms

Когда элиминация является первого порядка, концентрация лекарственного средства снижается экспоненциально, и время, за которое она уменьшается вдвое — период полувыведения — постоянно независимо от начальной концентрации. Период полувыведения не является независимым свойством, а следствием двух первичных параметров: он увеличивается по мере роста объема распределения и сокращается по мере увеличения клиренса, согласно формуле: период полувыведения равен 0,693, умноженному на Vd, деленное на клиренс. Компартментные модели подгоняют такие экспоненциальные кривые к данным для оценки этих параметров, в то время как физиологически обоснованные модели строят профиль концентрация-время на основе объемов органов, кровотока и данных in vitro о метаболизме и связывании, что позволяет делать прогнозы до появления данных на людях (Jones, 2009; Rostami-Hodjegan, 2007). Период полувыведения также определяет, как лекарственное средство накапливается: для достижения стационарного состояния при многократном дозировании требуется примерно четыре-пять периодов полувыведения. Эмпирические диапазоны параметров для многих лекарственных средств информируют и подтверждают такие модели (Obach, 2008).

Clinical relevance

Период полувыведения концептуально указывает, как долго лекарственное средство сохраняется, как часто его может потребоваться вводить для поддержания экспозиции, и сколько времени занимает накопление или выведение, в то время как модели поддерживают прогнозирование этих поведений. Эта запись объясняет параметры и подходы к моделированию на справочном уровне и не является источником графиков дозирования или индивидуализированных рекомендаций.

Evidence & guidelines

Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование все чаще используется в разработке лекарственных средств и принимается регулирующими органами для поддержки прогнозов лекарственных взаимодействий и экспозиции в особых популяциях, при условии адекватной верификации (Rostami-Hodjegan, 2007; Jones, 2009). Сборники измеренных фармакокинетических параметров человека предоставляют справочные данные, по которым оцениваются модельные прогнозы клиренса, объема и периода полувыведения (Obach, 2008).

History

Компартментная фармакокинетика развивалась на протяжении двадцатого века как математическое описание данных о концентрации лекарственного средства во времени, кодифицированное в таких монографиях, как Gibaldi and Perrier (1982) и текстах Rowland and Tozer. С 2000-х годов физиологически обоснованное моделирование и экстраполяция in vitro-in vivo стали основными инструментами для прогнозирования фармакокинетики человека на основе доклинических данных и данных in vitro, расширяя моделирование от описания к проспективному прогнозированию (Rostami-Hodjegan, 2007; Jones, 2009).

Key figures

• Milo Gibaldi
• Donald Perrier
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Amin Rostami-Hodjegan
• Geoffrey Tucker

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• rostami-hodjegan-2007
• jones-2009

Frequently asked questions

Что такое период полувыведения лекарственного средства?

Период полувыведения — это время, за которое концентрация лекарственного средства в плазме снижается вдвое в терминальной фазе элиминации. Он отражает, как быстро организм выводит лекарственное средство, и зависит как от клиренса, так и от объема распределения.

В чем разница между компартментным и PBPK-моделированием?

Компартментные модели являются эмпирическими: они подгоняют один или несколько абстрактных компартментов к данным концентрация-время. Физиологически обоснованные (PBPK) модели являются механистическими: они представляют реальные органы, соединенные кровотоком, и используют физиологические данные и данные in vitro для прогнозирования распределения лекарственного средства, в том числе до появления данных на людях.