Распределение и связывание в тканях
Распределение — это фармакокинетическая фаза, в которой лекарственное средство, попавшее в системный кровоток, обратимо перемещается между кровью и тканями организма. Насколько далеко и как быстро распределяется лекарство, определяется кровотоком, проницаемостью биологических мембран и барьеров, а также степенью связывания лекарства с белками плазмы и компонентами тканей. Эта область охватывает основные концепции, описывающие, куда попадает лекарство после достижения крови и что определяет баланс между связанным и свободным лекарством.
Definition
Распределение и связывание в тканях относится к обратимому переносу лекарственного средства между кровотоком и тканями, а также к равновесиям связывания с белками и тканями, которые определяют долю лекарственного средства, находящегося в свободном (фармакологически доступном) состоянии, по сравнению со связанным в любой момент времени.
Scope
Эта область охватывает детерминанты распределения лекарственных средств и взаимодействия связывания, которые его формируют: прохождение через специализированные барьеры, такие как гематоэнцефалический барьер, обратимое связывание с белками плазмы, объем распределения как суммарный параметр, связывающий количество вещества в организме с его концентрацией в плазме, и распределение лекарства в специфических тканях. Это справочная и образовательная группа в рамках фармакокинетики, которая не предоставляет рекомендаций по дозированию или лечению.
Sub-topics
Core questions
- Какие физиологические и физико-химические факторы определяют, насколько широко лекарство распределяется в организме?
- Как связывание с белками плазмы и тканями распределяет лекарство между связанными и свободными пулами?
- Как объем распределения суммирует взаимосвязь между дозой, концентрацией в плазме и количеством лекарства в организме?
- Почему специализированные барьеры, такие как гематоэнцефалический барьер, ограничивают доступ многих лекарств к определенным компартментам?
Key concepts
- Фаза распределения
- Связывание с белками плазмы (связанное против свободного лекарства)
- Связывание и распределение в тканях
- Объем распределения
- Гематоэнцефалический барьер и тканевые барьеры
- Распределение, ограниченное перфузией, против распределения, ограниченного проницаемостью
- Коэффициент распределения ткань:плазма
Mechanisms
После абсорбции лекарственное средство переносится кровью и обменивается с тканями через стенки капилляров и клеточные мембраны. Скорость обмена зависит от регионального кровотока (ткани с перфузионным ограничением быстро достигают равновесия) и от проницаемости мембран (ткани с пермеабильным ограничением медленно достигают равновесия), в то время как степень распределения зависит от связывания. Лекарство, связанное с белками плазмы, такими как альбумин и альфа-1-кислый гликопротеин, задерживается в кровотоке, тогда как связывание с компонентами тканей выводит лекарство из плазмы; только несвязанное (свободное) лекарство пересекает мембраны и взаимодействует с мишенями. Баланс этих равновесий связывания, наряду с липофильностью, определяет кажущийся объем распределения и коэффициенты распределения ткань:плазма, которые физиологически обоснованные модели используют для описания накопления лекарства.
Clinical relevance
Концепции распределения лежат в основе интерпретации концентраций лекарственных средств в плазме и объясняют, почему некоторые лекарства достигают центральной нервной системы или других компартментов, а другие нет. Понимание связанного и свободного лекарства, а также объема распределения является частью оценки доказательств и грамотности в терапевтическом мониторинге в области наук о здоровье. Данная запись носит описательный и образовательный характер и не является основой для индивидуальных решений по дозированию или лечению.
Evidence & guidelines
Концепции в этой области установлены в учебниках и обзорах по фармакокинетике, а не в клинических испытаниях; объем распределения и рамки связывания с белками являются стандартом в регуляторной и модельной практике для характеристики новых лекарственных средств.
History
Количественное описание распределения развилось из компартментной фармакокинетики в середине двадцатого века, при этом объем распределения и концепции связывания с белками стали стандартными инструментами для характеристики распределения лекарственных средств. Более поздние работы расширили эти идеи до физиологически обоснованных моделей, которые предсказывают распределение в тканях на основе свойств лекарства и состава тканей.
Debates
- Насколько клинически значимы изменения связывания с белками плазмы?
- Долгое время считалось, что измененное связывание с белками существенно влияет на эффект лекарства, но более поздние анализы показали, что для большинства лекарств такие изменения имеют ограниченные клинические последствия, поскольку компенсирующие изменения в клиренсе поддерживают относительно стабильную экспозицию свободного лекарства.
Key figures
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
- Leslie Benet
Related topics
Seminal works
- rowland-tozer-2011
- benet-2002
- lombardo-2002
Frequently asked questions
- Что описывает фаза распределения в фармакокинетике?
- Она описывает, как лекарство, после попадания в кровь, обратимо перемещается в ткани организма и из них; степень этого перемещения определяется кровотоком, проницаемостью мембран и связыванием с белками плазмы и тканями.
- Почему только свободное лекарство имеет значение для распределения и эффекта?
- Лекарство, связанное с белками плазмы или тканями, не может пересекать мембраны или взаимодействовать с мишенями; только несвязанная (свободная) фракция доступна для распределения, действия и выведения, поэтому равновесия связывания определяют эффективную экспозицию.