Распределение лекарственных средств и связывание с белками

Распределение лекарственного средства — это обратимое перемещение препарата из системного кровотока в ткани и обратно. Широта распределения препарата определяется его липофильностью, связыванием с белками плазмы, связыванием с компонентами тканей и перфузией тканей; суммарный эффект выражается кажущимся объемом распределения.

Definition

Распределение лекарственного средства — это обратимый перенос препарата между системным кровотоком и тканями; связывание с белками — это обратимая ассоциация препарата с белками плазмы или тканей, которая влияет на долю препарата, находящегося в свободной форме и, следовательно, доступного для распределения и действия.

Scope

Статья охватывает детерминанты распределения, концепцию кажущегося объема распределения, связывание лекарственных средств с белками плазмы, такими как альбумин и альфа-1-кислый гликопротеин, а также принцип свободного лекарственного средства. Это концептуальный справочник, не содержащий рекомендаций по дозированию.

Core questions

• Какие физиологические и физико-химические факторы определяют широту распределения лекарственного средства в тканях?
• Что представляет собой кажущийся объем распределения и почему он может превышать общий объем воды в организме?
• Как связывание с белками плазмы влияет на концентрацию свободного (несвязанного) лекарственного средства?
• Когда изменения в связывании с белками существенно изменяют экспозицию лекарственного средства?

Key concepts

• Кажущийся объем распределения
• Связывание с белками плазмы (альбумин, альфа-1-кислый гликопротеин)
• Свободная (несвязанная) фракция
• Связывание с тканями и распределение
• Распределение, ограниченное перфузией, по сравнению с распределением, ограниченным проницаемостью
• Гематоэнцефалический барьер и ограниченное распределение
• Перераспределение

Key theories

Гипотеза свободного лекарственного средства (несвязанного)

Принцип, согласно которому только несвязанный препарат может проникать через мембраны, распределяться в тканях, выводиться и оказывать эффект, поэтому несвязанная концентрация — а не общая концентрация — является фармакологически значимой величиной; это также объясняет, почему изменения связывания с белками часто имеют меньшие чистые эффекты, чем предполагает изменение общей концентрации.

Mechanisms

После попадания в кровь лекарственное средство распределяется между плазмой и тканями в соответствии с перфузией, его способностью проникать через мембраны и относительным сродством к тканевым и плазменным компонентам. Многие препараты обратимо связываются с белками плазмы — кислые и нейтральные препараты преимущественно с альбумином, основные препараты с альфа-1-кислым гликопротеином — и только несвязанная фракция может покидать кровоток, достигать места действия и выводиться. Кажущийся объем распределения связывает количество препарата в организме с его концентрацией в плазме; обширное связывание с тканями делает его большим (иногда значительно превышающим объем воды в организме), в то время как обширное связывание с белками плазмы имеет тенденцию сохранять его малым. Поскольку клиренс и несвязанная концентрация корректируются, изменение связывания с белками плазмы обычно смещает общую концентрацию в большей степени, чем несвязанную концентрацию, которая определяет эффект.

Clinical relevance

Распределение и связывание с белками определяют, как экспозиция препарата связана с концентрацией в плазме и где в организме накапливается препарат, что является частью интерпретации измерений концентрации. Эта статья описывает эти принципы в качестве справочной информации и не является основой для принятия индивидуальных решений о дозировании.

Evidence & guidelines

Принцип свободного лекарственного средства и роль связывания с белками кодифицированы в стандартных текстах по клинической фармакокинетике и обсуждаются в клинической литературе; работа Международного консорциума по транспортерам (International Transporter Consortium) дополнительно определяет, как транспортеры могут регулировать тканеспецифическое распределение в процессе разработки лекарственных средств.

History

Кажущийся объем распределения возник из компартментного анализа данных о концентрации в плазме в зависимости от времени как способ связать дозу с концентрацией. Признание того, что только несвязанный препарат является активным и выводимым — принцип свободного лекарственного средства — прояснило ограниченные чистые последствия многих изменений связывания с белками, скорректировав более раннюю тенденцию переоценивать сдвиги в общей концентрации. Более поздние работы по мембранным транспортерам показали, что распределение в специфические ткани может быть опосредовано переносчиками, а не чисто пассивным.

Debates

Насколько клинически важны взаимодействия, связанные с вытеснением из белковых связей?

Вытеснение из белков плазмы временно увеличивает свободную фракцию, но компенсаторное распределение и выведение обычно возвращают свободные концентрации к исходному уровню, поэтому клиническая значимость большинства взаимодействий, связанных с вытеснением из связей, более ограничена, чем предполагалось ранее.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer
• Leslie Z. Benet
• Jason A. Roberts

Seminal works

• roberts-2012
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Почему объем распределения может быть больше, чем сам организм?

Объем распределения — это кажущийся (математический) объем, связывающий количество препарата в организме с его концентрацией в плазме; когда препарат активно связывается с тканями, очень мало его остается в плазме, поэтому расчетный объем может во много раз превышать общий объем воды в организме.

Только связанный или несвязанный препарат оказывает эффект?

Только несвязанный (свободный) препарат может покидать кровоток, достигать своей мишени и выводиться, поэтому несвязанная концентрация является фармакологически значимой; связанный с белками препарат действует как обратимый резервуар.