Дозирование с учетом происхождения

Дозирование с учетом происхождения относится к идее, что информация о происхождении человека — или, точнее, фармакогенетические аллели, коррелирующие с ним — может помочь предвидеть, как он отреагирует на лекарство. Концепция методологически деликатна: непосредственно измеренный генотип является информативным показателем, а происхождение в лучшем случае является грубым приближением, которое может ввести в заблуждение, если используется в качестве замены фактических генетических данных или смешивается с социальными категориями расы.

Definition

Использование информации о происхождении или частот фармакогенетических аллелей, связанных с происхождением, для информирования прогнозов о фармакокинетике или реакции на лекарство у индивидуума — понимаемое как прокси, которое, как правило, уступает прямому генотипированию.

Scope

Эта тема объясняет обоснование и ограничения использования происхождения при прогнозировании реакции на лекарства, разницу между подходами, основанными на генотипе, и подходами, использующими происхождение в качестве прокси, а также возникающие проблемы валидности. Это концептуальный справочник, а не источник инструкций по дозированию; конкретное дозирование относится к проверенным клиническим рекомендациям и квалифицированным специалистам.

Core questions

• Когда, если вообще когда-либо, происхождение добавляет прогностическую информацию помимо измеренных генотипов?
• Чем подходы, основанные на генотипе, отличаются от использования происхождения или расы в качестве прокси?
• Какие проблемы валидности возникают, когда социальные категории заменяют генетические данные?
• Как клинические фармакогеномные рекомендации относятся к происхождению и популяции?
• Каковы риски как игнорирования, так и чрезмерной зависимости от происхождения в прогнозировании?

Key concepts

• Назначение лекарств на основе генотипа
• Происхождение как прокси для частоты аллелей
• Дозирование на основе расы против дозирования на основе генетики
• Прогностическая ценность и калибровка в разных популяциях
• Клинические фармакогеномные рекомендации (например, CPIC)
• Риск ошибочной классификации из-за социальных категорий

Mechanisms

Поскольку функциональные фармакогенетические аллели встречаются с разной частотой в разных популяциях, знание происхождения человека изменяет априорную вероятность того, что он является носителем данного аллеля. Когда генотипирование недоступно, это в принципе может информировать байесовское ожидание. Однако внутри любой популяции существует широкая индивидуальная вариабельность, поэтому происхождение плохо предсказывает индивидуальные особенности по сравнению с прямым генотипом. Использование самоидентифицированной расы или этнической принадлежности — социальных категорий, которые неточно коррелируют с генетическим происхождением — усугубляет неточность и может приводить к предвзятости. Поэтому клинические фармакогеномные подходы сосредоточены на измеренном генотипе и результирующем прогнозируемом фенотипе метаболизатора, рассматривая популяционный фон как контекст, а не как переменную дозирования саму по себе.

Clinical relevance

Тема разъясняет, почему прямое генетическое тестирование, если оно показано и доступно, предпочтительнее, чем сокращения, основанные на происхождении или расе, и почему популяционный контекст важен для оценки доказательств. Она носит описательный и концептуальный характер; она не предоставляет советов по дозированию, тестированию или лечению, которые требуют проверенных рекомендаций и профессионального клинического суждения.

Evidence & guidelines

Программы клинических фармакогеномных рекомендаций, такие как Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium), формулируют рекомендации на основе измеренного генотипа и прогнозируемого фенотипа метаболизатора, а не происхождения как такового; данные о частоте аллелей в популяции информируют о том, какие варианты рассматриваются в рекомендациях, но не заменяют индивидуальное генотипирование. Комментарии о расе и генетическом происхождении в медицине предостерегают от использования социальных категорий в качестве биологических переменных дозирования.

History

Исторические примеры назначения лекарств на основе расы подвергались критике за трактовку социальных категорий как биологических, что привело к переходу к подходам, основанным на генотипе, по мере развития фармакогеномного тестирования в 2000-х и 2010-х годах. Рост консорциумов по внедрению и критика разнообразия в конце 2010-х годов укрепили отход от использования происхождения в качестве прокси к прямому генетическому измерению, одновременно подчеркивая, что доказательства, подтверждающие дозирование на основе генотипа, сами по себе неравномерно распределены по популяциям.

Debates

Является ли происхождение когда-либо законным входным параметром для принятия решений о дозировании?

Некоторые считают, что при отсутствии генотипирования частоты аллелей в популяции предлагают обоснованное априорное значение; другие утверждают, что любая зависимость от происхождения или расы как переменной дозирования рискует привести к ошибочной классификации и усиливает ошибочное смешение социальных и биологических категорий.

Key figures

• Dan M. Roden
• Esteban Gonzalez Burchard
• Luisa N. Borrell
• Mary V. Relling

Seminal works

• roden-2019
• borrell-2021

Frequently asked questions

Является ли дозирование с учетом происхождения тем же самым, что и дозирование на основе расы?

Нет. Дозирование на основе расы использует социальные категории в качестве замены биологии и широко критикуется. Дозирование с учетом происхождения, в лучшем случае, использует частоты аллелей в популяции в качестве слабого прокси, когда генотипирование недоступно; измеренный генотип является предпочтительным, более точным входным параметром.

Почему генотип человека лучше, чем его происхождение, для прогнозирования?

Происхождение лишь изменяет среднюю вероятность носительства варианта в группе, тогда как генотип измеряет, является ли конкретный индивидуум фактически его носителем. Индивидуальная вариабельность внутри любой популяции велика, поэтому генотип гораздо более информативен.