Популяционная фармакокинетика и фармакодинамика

Популяционная фармакокинетика и фармакодинамика, часто сокращаемая как popPK/PD, — это исследование того, как экспозиция и ответ на лекарственное средство варьируют в популяции и что объясняет эти вариации. Используя нелинейные модели смешанных эффектов, она позволяет оценить типичные значения параметров, влияние ковариат и случайную изменчивость между индивидуумами и внутри них на основе данных, объединенных от множества субъектов.

Definition

Популяционная фармакокинетика-фармакодинамика — это анализ фармакокинетических и фармакодинамических данных популяции с использованием нелинейных моделей смешанных эффектов, которые одновременно оценивают типичные параметры (фиксированные эффекты), взаимосвязи с ковариатами, а также межиндивидуальную и остаточную (случайные эффекты) изменчивость.

Scope

Статья охватывает структуру популяционных моделей, разделение фиксированных эффектов, эффектов ковариат и случайных эффектов, а также роль этих моделей как количественной основы для индивидуализированного дозирования. Это методологическая тема, и она не содержит конкретных целевых показателей экспозиции лекарственных средств или рекомендаций по лечению.

Core questions

• Каково типичное значение фармакокинетического или фармакодинамического параметра в популяции?
• Какие ковариаты объясняют часть изменчивости экспозиции или ответа?
• Какая часть изменчивости остается необъясненной между индивидуумами и внутри них?
• Как можно объединить редкие данные от многих субъектов в единую модель?

Key concepts

• Фиксированные эффекты и типичные параметры
• Взаимосвязи с ковариатами
• Межиндивидуальная изменчивость
• Остаточная изменчивость
• Структурные и статистические модели
• Оценка по редким данным
• Оценка и квалификация модели

Key theories

Нелинейное моделирование смешанных эффектов

Статистическая основа, которая одновременно оценивает фиксированные эффекты (типичные параметры и взаимосвязи с ковариатами) и случайные эффекты (межиндивидуальная и остаточная изменчивость), позволяя изучать популяционную структуру даже по редким, несбалансированным данным.

Mechanisms

Популяционная модель имеет структурный компонент, описывающий типичную динамику концентрации или эффекта, ковариатный компонент, связывающий параметры с такими характеристиками, как вес, возраст, функция органов или генотип, и статистический компонент, разделяющий необъясненную вариацию на межиндивидуальные и остаточные составляющие. Параметры оцениваются путем подгонки модели к данным, объединенным от разных субъектов, что позволяет учитывать даже редкие выборки от каждого человека. Диагностические графики, проверки на основе симуляций и методы контроля качества используются для оценки того, насколько адекватно модель описывает данные. Полученная модель обеспечивает популяционное априорное распределение, на котором строятся индивидуализированные и байесовские методы дозирования.

Clinical relevance

Популяционные PK/PD модели лежат в основе количественной оценки изменчивости экспозиции и ответа на лекарственные средства для исследований, разработки лекарств и разработки стратегий дозирования. Эта статья описывает методологию моделирования; она характеризует, как варьирует экспозиция, и не является источником конкретных целевых показателей дозирования или индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Передовые практики построения и представления популяционных анализов описаны в руководствах по контролю качества для popPK/PD анализов и в учебных пособиях по программному обеспечению для оценки, широко используемому в этой области; они дополняют фундаментальную методологию, разработанную для популяционной фармакокинетики и динамики.

History

Популяционная фармакокинетика возникла из работы Шайнера и его коллег в 1970-х годах по оценке индивидуальной фармакокинетики на основе рутинных данных, а подход смешанных эффектов был формализован и популяризирован благодаря специализированному программному обеспечению для оценки. К началу 1990-х годов концепция популяционной PK/PD была консолидирована, а последующие десятилетия принесли структурные усовершенствования, стандарты контроля качества и широкое использование в регуляторной и клинической фармакологии.

Debates

Как следует выбирать и валидировать ковариаты?

Пошаговый отбор ковариат может привести к переобучению и созданию ложных взаимосвязей, поэтому в этой области обсуждались более принципиальные методы отбора и внешней валидации для обеспечения того, чтобы эффекты ковариат, включая генотип, были реальными и переносимыми.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Mats Karlsson
• Peter Bonate

Seminal works

• sheiner1972
• sheiner1992

Frequently asked questions

Что означает часть «смешанные эффекты» в популяционном моделировании?

Это означает, что модель содержит как фиксированные эффекты, которые описывают типичные параметры и взаимосвязи с ковариатами, общие для всей популяции, так и случайные эффекты, которые отражают, как индивидуумы варьируют вокруг этих типичных значений.

Зачем объединять данные от многих субъектов?

Объединение позволяет модели изучать структуру и изменчивость на популяционном уровне, даже если каждый индивидуум предоставляет лишь несколько образцов, что часто встречается в клинических условиях.