Генотоксичность и мутагенность

Генотоксичность — это способность химического вещества повреждать генетический материал, а мутагенность — его способность вызывать наследуемые изменения в последовательности или структуре ДНК. Генотоксичные химические вещества — прямо или после метаболической активации — образуют аддукты ДНК, вызывают разрывы цепей или окисляют основания; если это повреждение не устраняется репарацией и фиксируется во время репликации, оно становится мутацией, ключевым ранним событием в канцерогенезе.

Definition

Генотоксичность — это химически индуцированное повреждение ДНК и хромосом; мутагенность — это подмножество таких повреждений, которые приводят к стабильным, наследуемым изменениям генома.

Scope

Эта тема охватывает механизмы повреждения ДНК химическими веществами, преобразование повреждений в мутации, а также основные анализы, используемые для обнаружения генотоксического и мутагенного потенциала. Это механистический и методологический справочник в рамках химической токсикологии и не является клиническим руководством.

Core questions

• Какими химическими механизмами токсиканты повреждают ДНК?
• Как повреждение ДНК преобразуется в фиксированную мутацию, и какую роль играет репарация?
• Какие анализы позволяют отличить генотоксичные химические вещества от негенотоксичных?
• Как генотоксичность связана с многостадийным процессом канцерогенеза?

Key concepts

• Аддукты ДНК и ковалентное связывание
• Окислительные повреждения ДНК (например, 8-оксогуанин)
• Точечные мутации и хромосомные аберрации
• Репарация ДНК и фиксация повреждений
• Тест Эймса и бактериальная обратная мутация
• Кометный тест и микроядерный тест
• Генотоксичные и негенотоксичные канцерогены

Key theories

Путь от аддукта к мутации

Реактивные химические вещества и их метаболиты образуют ковалентные аддукты ДНК или окисляют основания; если они не репарируются, эти повреждения вызывают ошибочное включение во время репликации, фиксируя мутацию, которая может инициировать рак.

Окислительное повреждение ДНК как мутагенный механизм

Активные формы кислорода генерируют повреждения оснований, такие как 8-оксогуанин, которые ошибочно спариваются во время репликации, связывая окислительный стресс и воздействие металлов с мутагенезом и канцерогенезом.

Mechanisms

Генотоксичность начинается, когда реактивное химическое вещество, часто после метаболической активации, взаимодействует с ДНК. Электрофильные метаболиты образуют ковалентные аддукты на основаниях ДНК; активные формы кислорода окисляют основания и сахарофосфатный остов, вызывая такие повреждения, как 8-оксогуанин и разрывы цепей. Клетки используют системы репарации — эксцизионную репарацию оснований, нуклеотидную эксцизионную репарацию и другие — для удаления этих повреждений, но если повреждение сохраняется до S-фазы, оно может вызвать ошибочное спаривание и, после копирования, фиксированную мутацию. Такие мутации в онкогенах и генах-супрессорах опухолей являются ранними этапами канцерогенеза. Генетическая токсикология оценивает этот потенциал с помощью набора тестов: бактериальные тесты на обратную мутацию (тест Эймса) для точечных мутаций, кометный тест для разрывов цепей и микроядерный тест для хромосомных повреждений. Проводится практическое различие между генотоксичными канцерогенами, которые действуют посредством прямого повреждения ДНК, и негенотоксичными канцерогенами, которые способствуют развитию рака посредством других механизмов.

Clinical relevance

Оценка генотоксичности имеет центральное значение для оценки канцерогенной опасности лекарств, компонентов пищи и химических веществ окружающей среды. Описанные здесь механизмы и анализы способствуют пониманию и изучению опасности; они не являются основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Обобщенные здесь механизмы основаны на установленных обзорах повреждений ДНК и стандартных методах генетической токсикологии. Регуляторное тестирование генотоксичности следует международно гармонизированным руководящим принципам тестирования; эта статья передает механистическое понимание, а не воспроизводит эти конкретные процедурные руководства.

History

Генетическая токсикология сформировалась из признания того, что мутации лежат в основе канцерогенеза. Введение бактериального теста на мутации Брюсом Эймсом в 1970-х годах обеспечило быстрый скрининг, связывающий химическую мутагенность с канцерогенным потенциалом, что катализировало развитие этой области. Более поздние работы характеризовали аддукты ДНК, окислительные повреждения ДНК и более широкий набор анализов in vitro и in vivo для обнаружения генотоксической опасности.

Debates

Существуют ли пороговые значения для генотоксичных канцерогенов?

Вопрос о том, действуют ли генотоксичные канцерогены без порогового значения, подразумевая риск при любой дозе, или же репарация ДНК устанавливает практические пороговые значения, остается спорным вопросом с серьезными последствиями для оценки риска.

Key figures

• Bruce Ames
• Marcus S. Cooke
• F. Peter Guengerich

Seminal works

• cooke-2003
• valko-2006
• guengerich-2008

Frequently asked questions

В чем разница между генотоксичностью и мутагенностью?

Генотоксичность — это любое химически индуцированное повреждение ДНК или хромосом; мутагенность — это более узкое свойство, заключающееся в производстве стабильных, наследуемых изменений в последовательности ДНК. Все мутагены генотоксичны, но не все генотоксические повреждения становятся фиксированной мутацией.

Как тестируется генотоксичность?

Используется набор анализов, включая бактериальный тест Эймса для генных мутаций, кометный тест для разрывов цепей ДНК и микроядерный тест для хромосомных повреждений.