Конкурентные взаимодействия с мишенью

Конкурентное взаимодействие с мишенью происходит, когда два препарата обратимо связываются с одним и тем же участком молекулярной мишени, так что присутствие одного уменьшает связывание, а следовательно, и эффект другого. Поскольку связывание обратимо, взаимодействие преодолимо: повышение концентрации одного препарата может преодолеть действие другого. Это рецепторная основа конкурентного антагонизма, наиболее строго количественно оцениваемого фармакодинамического взаимодействия.

Definition

Конкурентное взаимодействие с мишенью — это обратимое взаимодействие, при котором два препарата конкурируют за один и тот же сайт связывания на молекулярной мишени, при этом занятие сайта одним уменьшает занятие другим; в случае агонист-антагонист оно вызывает преодолимый, параллельный сдвиг кривой «концентрация-ответ» агониста.

Scope

Эта тема охватывает конкуренцию между препаратами за общий сайт связывания на рецепторе или другой молекулярной мишени: обратимый, преодолимый характер взаимодействия, его характерный параллельный сдвиг вправо кривой «концентрация-ответ» агониста и его количественную оценку с помощью анализа по Шилду (график Шилда и pA2). Это справочник по рецепторной фармакологии, который не содержит рекомендаций по конкретным препаратам или дозировкам.

Core questions

• Что отличает конкурентное взаимодействие от неконкурентного на мишени?
• Почему конкурентный антагонизм описывается как преодолимый?
• Как конкуренция сдвигает кривую «концентрация-ответ» агониста?
• Как анализ Шилда количественно оценивает взаимодействие?
• Что говорят нам pA2 и наклон Шилда?

Key concepts

• Конкуренция за общий сайт связывания
• Обратимое, преодолимое взаимодействие
• Параллельный сдвиг кривой вправо
• Дозовое отношение
• График Шилда и pA2
• Конкурентный против неконкурентного (непреодолимого) антагонизма

Key theories

Анализ Шилда

Количественно оценивает обратимый конкурентный антагонизм по сдвигу вправо кривых «концентрация-ответ» агониста: построение логарифма дозового отношения минус один против концентрации антагониста дает прямую, пересечение которой дает pA2, а единичный наклон подтверждает простую конкуренцию.

Mechanisms

Когда два лиганда обратимо связываются с одним и тем же сайтом, занятие его одним лигандом снижает долю мишени, доступной для другого, зависимым от концентрации образом. Для агониста, которому противостоит конкурентный антагонист, результатом является параллельное смещение вправо кривой «концентрация-ответ» агониста без снижения максимального ответа, поскольку достаточное количество дополнительного агониста всегда может вытеснить антагонист (преодолимость). Анализ Шилда количественно отражает это: дозовое отношение, фактор, на который должна быть увеличена концентрация агониста для восстановления данного ответа, линейно увеличивается с концентрацией антагониста. График Шилда логарифма (дозовое отношение минус один) против логарифма концентрации антагониста в идеале имеет единичный наклон, а его пересечение с осью x определяет pA2, независимую от концентрации меру активности антагониста в отношении данной мишени. Отклонения от единичного наклона или от преодолимости сигнализируют об отклонениях от простой конкуренции.

Clinical relevance

Конкурентные взаимодействия с мишенью объясняют, почему два препарата, действующие на один и тот же рецептор, могут ослаблять или восстанавливать эффекты друг друга, что является повторяющейся темой при оценке комбинаций препаратов, действующих на рецепторы. Эта статья описывает принцип рецепторной фармакологии и его измерение; это концептуальный справочник, а не руководство по конкретным комбинациям, дозировкам или решениям о лечении.

Evidence & guidelines

Основополагающие данные получены в экспериментальной рецепторной фармакологии: Шилд (Schild, 1949) ввел шкалу pAx, а Арунлакшана и Шилд (Arunlakshana and Schild, 1959) установили количественный анализ конкурентного антагонизма, носящий имя Шилда. Принцип закреплен в стандартных фармакологических справочниках (Ritter et al., 2019). Это методологические и учебные источники, а не клинические рекомендации.

History

Количественный рецепторный антагонизм возник в результате работы середины двадцатого века над дозовым отношением. Шилд ввел шкалу pAx в 1949 году, а вместе с Арунлакшаной представил каноническую работу 1959 года, определяющую график Шилда и pA2. Этот подход стал стандартным инструментом для классификации антагонистов и характеристики рецепторов и остается эталонным методом в рецепторной фармакологии.

Debates

Интерпретация неединичных наклонов Шилда

Наклон графика Шилда, отличающийся от единицы, указывает на то, что простая обратимая конкуренция не полностью описывает систему (например, множественные популяции рецепторов, неравновесные условия или неконкурентные компоненты), что усложняет оценку активности антагониста.

Key figures

• Heinrich O. Schild
• O. Arunlakshana
• John H. Gaddum

Seminal works

• schild-1949
• arunlakshana-schild-1959

Frequently asked questions

Почему конкурентный антагонизм называют «преодолимым»?

Поскольку связывание обратимо, увеличение концентрации агониста может вытеснить антагонист и восстановить полный максимальный ответ; антагонизм может быть преодолен, поэтому кривая «концентрация-ответ» смещается вправо параллельно без снижения максимального ответа.

Что такое pA2?

pA2 — это отрицательный логарифм концентрации антагониста, которая требует удвоения концентрации агониста для поддержания данного ответа. Полученная из графика Шилда, это независимая от концентрации мера активности конкурентного антагониста на рецепторе.