Кофеин и антагонизм аденозина

Кофеин является наиболее широко потребляемым психоактивным веществом в мире, и его центральные стимулирующие эффекты основаны на механизме, совершенно отличном от катехоламиновых стимуляторов: в концентрациях, достигаемых при обычном потреблении, он действует главным образом как антагонист аденозиновых рецепторов, устраняя ингибирующий тормоз возбуждения. Эта блокада аденозина объясняет его бодрящие эффекты и большую часть его широкого использования.

Definition

Кофеин (1,3,7-триметилксантин) — это метилксантиновый стимулятор центральной нервной системы, эффекты которого при обычных уровнях потребления возникают преимущественно из-за неселективного антагонизма аденозиновых рецепторов A1 и A2A.

Scope

Тема охватывает кофеин как метилксантиновый антагонист аденозиновых рецепторов: как блокада рецепторов A1 и A2A приводит к повышению возбуждения, его взаимодействие с дофаминергической передачей сигналов, а также метаболические факторы и факторы потребления, которые формируют его повседневные эффекты. Кофеин рассматривается как механистическая справочная тема и не является клиническим руководством.

Core questions

• Как антагонизм аденозиновых рецепторов вызывает бодрящие эффекты кофеина?
• Почему блокада аденозина, а не прямое действие катехоламинов, является доминирующим механизмом при диетических дозах?
• Как метаболизм и характер потребления формируют индивидуальные реакции на кофеин?

Key concepts

• Фармакология метилксантинов
• Антагонизм аденозиновых рецепторов A1 и A2A
• Растормаживание путей возбуждения
• Косвенная модуляция дофаминергической передачи сигналов
• Толерантность и факторы потребления
• Межиндивидуальные метаболические вариации

Key theories

Модель действия кофеина через антагонизм аденозиновых рецепторов

В концентрациях, достигаемых при обычном потреблении, кофеин действует главным образом путем блокирования аденозиновых рецепторов A1 и A2A; поскольку аденозин обычно способствует сну и снижает возбуждение, устранение этого ингибирования повышает бдительность и косвенно модулирует последующую дофаминергическую передачу сигналов.

Mechanisms

Кофеин — это метилксантин, который широко распределяется в мозге. Хотя при очень высоких концентрациях он может влиять на фосфодиэстеразы и метаболизм кальция, при концентрациях, достигаемых при обычном диетическом потреблении, его действие доминирует неселективный антагонизм аденозиновых рецепторов A1 и A2A (Fredholm et al., 1999). Аденозин обычно оказывает ингибирующее, способствующее сну влияние на цепи возбуждения; блокируя его рецепторы, кофеин устраняет этот тормоз и повышает бдительность, а через рецепторы A2A он косвенно модулирует дофаминергическую передачу сигналов в базальных ганглиях (Fredholm, 1995). Величина и продолжительность этих эффектов формируются толерантностью и межиндивидуальными различиями в метаболизме кофеина, которые влияют как на реакцию, так и на привычное потребление (Nehlig, 2018).

Clinical relevance

Кофеин является фармакологически важным и повсеместно распространенным стимулятором, чей аденозин-блокирующий механизм отличает его от катехоламиновых стимуляторов и способствует его сравнительно скромному профилю зависимости. Понимание этого механизма проясняет его бодрящие эффекты и его взаимодействие с физиологией сна. Эта статья носит образовательный характер и не содержит рекомендаций по дозировке или индивидуальному потреблению.

Epidemiology

Кофеин является наиболее широко потребляемым психоактивным веществом во всем мире, включенным в рацион большинства населения, и его широкое использование связано с его подкрепляющими и бодрящими свойствами, а также с межиндивидуальными метаболическими вариациями (Fredholm et al., 1999; Nehlig, 2018).

History

Кофеин был выделен в девятнадцатом веке и изучался как стимулятор задолго до того, как был понят его механизм; признание того, что его повседневные эффекты опосредованы главным образом антагонизмом аденозиновых рецепторов, а не ингибированием фосфодиэстеразы или прямым действием катехоламинов, было закреплено в конце двадцатого века (Fredholm, 1995; Fredholm et al., 1999).

Debates

Вызывает ли кофеин клинически значимую зависимость?

Кофеин может вызывать толерантность и абстиненцию, а также обладает подкрепляющими свойствами, но вопрос о том, следует ли и как его классифицировать как вещество, вызывающее зависимость, обсуждается, учитывая его аденозин-опосредованный механизм и сравнительно скромный профиль вреда по сравнению с катехоламиновыми стимуляторами.

Key figures

• Bertil B. Fredholm
• Astrid Nehlig

Seminal works

• fredholm-1999
• fredholm-1995

Frequently asked questions

Чем кофеин отличается от амфетаминов по механизму действия?

Кофеин повышает возбуждение, блокируя ингибирующие аденозиновые рецепторы, устраняя тормоз бодрствования, тогда как амфетамины действуют, стимулируя высвобождение дофамина и норадреналина; эти два вещества повышают бдительность совершенно разными молекулярными путями.

Почему люди по-разному реагируют на одно и то же количество кофеина?

Межиндивидуальные различия в метаболизме кофеина, наряду с толерантностью, развивающейся при привычном употреблении, влияют как на интенсивность, так и на продолжительность его эффектов и помогают объяснить вариации в реакции и потреблении.