Метилфенидат и ингибирование обратного захвата катехоламинов

Метилфенидат — это психостимулятор, который повышает внеклеточный уровень дофамина и норадреналина, блокируя их транспортеры и замедляя обратный захват, а не путем принудительного высвобождения нейромедиаторов. Исследования с использованием методов визуализации у человека показывают, что клинически значимые дозы существенно занимают дофаминовый транспортер и увеличивают внеклеточный дофамин, что лежит в основе модели того, как препарат усиливает сигналы, связанные с вниманием.

Definition

Метилфенидат — это пиперидиновый психостимулятор, который увеличивает синаптический дофамин и норадреналин путем конкурентного ингибирования дофаминового транспортера и норадреналинового транспортера, тем самым замедляя обратный захват этих катехоламинов.

Scope

Тема охватывает молекулярную фармакологию метилфенидата как ингибитора обратного захвата катехоламинов: его блокирование дофаминовых и норадреналиновых транспортеров, последствия для внеклеточных уровней катехоламинов и то, как этот механизм ингибирования обратного захвата отличается от высвобождающего действия амфетаминов. Он рассматривает это вещество как эталонную тему для изучения механизма действия, а не как клиническое руководство.

Core questions

• Как блокирование транспортеров метилфенидатом повышает уровень внеклеточных катехоламинов?
• Почему ингибирование обратного захвата приводит к иному фармакологическому профилю по сравнению с высвобождением амфетаминового типа?
• Что показывает визуализация мозга человека относительно занятости транспортеров при клинически используемых дозах?

Key concepts

• Блокада дофаминового транспортера (DAT)
• Блокада норадреналинового транспортера (NET)
• Ингибирование обратного захвата против высвобождающего действия
• Визуализация занятости транспортеров
• Повышение тонического внеклеточного дофамина
• Модель усиления соотношения сигнал/шум

Key theories

Модель действия метилфенидата на основе ингибирования обратного захвата (блокирования транспортеров)

Метилфенидат связывается и блокирует дофаминовые и норадреналиновые транспортеры, предотвращая обратный захват нейромедиатора, высвобождаемого нейронами; предполагается, что результирующее повышение тонического внеклеточного дофамина усиливает соотношение сигнал/шум в цепях, связанных с вниманием.

Mechanisms

Метилфенидат является конкурентным блокатором дофаминовых и норадреналиновых транспортеров плазматической мембраны. Занимая эти транспортеры, он предотвращает обратный захват дофамина и норадреналина, которые уже были высвобождены нейронами, повышая их тонические внеклеточные концентрации. Исследования позитронно-эмиссионной томографии у человека показывают, что пероральный метилфенидат в клинически значимых дозах существенно занимает дофаминовый транспортер и значительно увеличивает внеклеточный дофамин, причем величина этого эффекта определяется скоростью активации дофаминовых нейронов (Volkow et al., 2001). Это формирует основу модели, в которой препарат улучшает соотношение сигнал/шум дофаминовой сигнализации, имеющей отношение к вниманию (Volkow et al., 2005). Поскольку метилфенидат блокирует, а не обращает действие транспортеров, его действие зависит от продолжающегося нейронного высвобождения, что отличает его от высвобождающих агентов амфетаминового типа, которые активно стимулируют отток (Schiffer et al., 2006; Sulzer, 2005).

Clinical relevance

Метилфенидат является фармакологически важным стимулятором, используемым в лечении расстройств внимания и некоторых состояний чрезмерной сонливости, и является контролируемым веществом. Его механизм ингибирования обратного захвата и данные визуализации об оккупации транспортеров помогают объяснить его влияние на катехоламиновую сигнализацию. Эта запись носит образовательный характер и не является основанием для принятия решений о дозировке или индивидуальном лечении.

Epidemiology

Метилфенидат является одним из наиболее широко изученных и используемых рецептурных стимуляторов, и литература по визуализации, характеризующая его центральные эффекты, обширна (Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2005). Распространенность медицинского и немедицинского использования рассматривается в литературе, посвященной зависимости.

History

Метилфенидат был синтезирован в 1940-х годах и получил распространение в клинической практике в середине XX века; современное механистическое понимание его блокирования транспортеров и количественная оценка занятости дофаминовых транспортеров в живом мозге человека были получены в результате исследований позитронно-эмиссионной томографии на рубеже XXI века (Volkow et al., 2001).

Debates

Отражает ли меньший потенциал злоупотребления метилфенидатом по сравнению с амфетамином его механизм действия, его фармакокинетику или и то, и другое?

Более медленное начало действия перорально вводимого метилфенидата и его зависимость от продолжающегося нейронного высвобождения используются для объяснения различий в потенциале подкрепления по сравнению с высвобождающими агентами амфетаминового типа, и относительный вес механизма действия по сравнению со скоростью доставки остается предметом обсуждения.

Key figures

• Nora Volkow
• Joanna S. Fowler
• Gene-Jack Wang

Seminal works

• volkow-2001
• volkow-2005

Frequently asked questions

Высвобождает ли метилфенидат дофамин так же, как амфетамин?

Нет. Метилфенидат блокирует дофаминовые и норадреналиновые транспортеры, замедляя обратный захват нейромедиатора, высвобождаемого нейронами, тогда как амфетамин активно стимулирует высвобождение посредством обратного транспорта; именно поэтому их эффекты по-разному зависят от нейронной активности.

Что добавила визуализация мозга к пониманию метилфенидата?

Исследования позитронно-эмиссионной томографии показали, что клинически значимые пероральные дозы занимают значительную часть дофаминовых транспортеров и повышают внеклеточный дофамин в живом мозге человека, обосновывая механистические модели прямыми измерениями in vivo.