Амфетамины и симпатомиметические стимуляторы

Амфетамины являются непрямыми симпатомиметическими стимуляторами, центральное действие которых обусловлено высвобождением моноаминовых нейротрансмиттеров — главным образом дофамина и норадреналина — в синаптическую щель. Как субстратные высвободители, они действуют на моноаминовые транспортеры таким образом, что отличает их от стимуляторов, блокирующих обратный захват, вызывая мощное возбуждение, локомоторные и подкрепляющие эффекты.

Definition

Амфетамины — это класс фенилэтиламиновых симпатомиметических стимуляторов, которые увеличивают синаптические концентрации дофамина и норадреналина, главным образом действуя как субстраты транспортеров, способствующие обратному транспорту (оттоку) и нарушающие везикулярное хранение моноаминов.

Scope

Тема охватывает молекулярную фармакологию амфетамина и тесно связанных симпатомиметических стимуляторов: как они проникают в нейроны через транспортеры, перераспределяют везикулярные запасы и изменяют направление работы транспортеров для стимуляции невезикулярного оттока моноаминов. В ней противопоставляется этот механизм высвобождения ингибированию обратного захвата и связывается возникающий всплеск дофамина с вознаграждением и потенциалом злоупотребления. Это справочник по механизмам, а не клиническое руководство.

Core questions

• Как амфетамины вызывают высвобождение моноаминов, а не просто блокируют обратный захват?
• Какую роль играют плазматические мембранные транспортеры и везикулярный моноаминовый транспортер в действии амфетамина?
• Почему механизм высвобождения приводит к сильному подкрепляющему и аддиктивному потенциалу?

Key concepts

• Непрямое симпатомиметическое действие
• Субстратный высвободитель моноаминов
• Обратный транспорт (транспортер-опосредованный отток)
• Нарушение везикулярного моноаминового транспортера (VMAT)
• Повышение уровня дофамина и норадреналина
• Подкрепление и потенциал злоупотребления

Key theories

Модель транспортер-опосредованного обратного транспорта (оттока)

Амфетамины поглощаются моноаминовыми транспортерами в качестве субстратов и, разрушая трансмембранные и везикулярные градиенты, заставляют транспортеры работать в обратном направлении, высвобождая дофамин и норадреналин в синаптическую щель независимо от потенциалов действия и везикулярного слияния.

Mechanisms

Амфетамины являются липофильными субстратами транспортеров. Они переносятся в моноаминовые нейроны дофаминовыми, норадреналиновыми и серотониновыми транспортерами, а оказавшись внутри, они взаимодействуют с везикулярным моноаминовым транспортером и ослабляют протонный градиент, который удерживает нейротрансмиттер в везикулах. Возникающее в результате повышение цитоплазматического моноамина, наряду с перераспределением транспортеров и изменениями трансмембранных ионных градиентов, приводит к тому, что плазматические мембранные транспортеры начинают работать в обратном направлении и выкачивать нейротрансмиттер из клетки — это невезикулярная, независимая от потенциала действия форма высвобождения (Sulzer, 2005). Этот механизм высвобождения отличается от ингибиторов обратного захвата, которые просто замедляют клиренс уже высвобожденного нейротрансмиттера; прямое сравнение с помощью методов визуализации показывает, что амфетамин и метилфенидат повышают уровень дофамина различными путями (Schiffer et al., 2006). Заметное повышение уровня дофамина в мезолимбических путях связывает этот механизм с подкреплением и потенциалом злоупотребления (Heal et al., 2013; Volkow et al., 2016).

Clinical relevance

Амфетамины являются фармакологически важными агентами в лечении нарушений внимания и некоторых расстройств, связанных со сном, и они включены в списки контролируемых веществ из-за их потенциала злоупотребления. Механистический профиль объясняет как их эффективность в повышении катехоламиновой сигнализации, так и их склонность к неправомерному использованию. Эта статья носит образовательный характер и не содержит рекомендаций по дозировке или индивидуализированному лечению.

Epidemiology

Стимуляторы амфетаминового ряда являются одними из наиболее широко используемых психоактивных веществ как в медицинских целях, так и в немедицинских контекстах, и их долгая клиническая история включает использование в качестве средств для подавления аппетита, повышения работоспособности и лечения расстройств внимания (Heal et al., 2013). Подробные данные о распространенности и вреде рассматриваются в литературе, посвященной зависимости.

History

Амфетамин был впервые синтезирован в 1887 году и введен в медицину в 1930-х годах, после чего он получил широкое и иногда неконтролируемое применение, прежде чем его потенциал злоупотребления и разработка регуляторных графиков изменили его роль; фармакологическое понимание его механизма высвобождения было консолидировано благодаря более поздним исследованиям транспортеров (Heal et al., 2013; Sulzer, 2005).

Debates

Объясняются ли эффекты амфетамина наилучшим образом исключительно обратным транспортом?

Хотя транспортер-опосредованный отток является доминирующей моделью, относительный вклад истощения везикул, траффикинга транспортеров и каналоподобных проводимостей транспортеров в высвобождение, вызванное амфетамином, остается активной областью механистических дискуссий.

Key figures

• David Sulzer
• David J. Heal
• Nora Volkow

Seminal works

• sulzer-2005
• heal-2013

Frequently asked questions

Чем амфетамины отличаются от метилфенидата на молекулярном уровне?

Амфетамины являются субстратами транспортеров, которые стимулируют активное высвобождение (отток) дофамина и норадреналина, тогда как метилфенидат блокирует транспортеры, замедляя обратный захват; оба повышают внеклеточные катехоламины, но механистически различными путями.

Почему амфетамины называют непрямыми симпатомиметиками?

Они имитируют активацию симпатической нервной системы не путем прямого связывания с адренорецепторами, а косвенно, увеличивая синаптическую доступность собственных катехоламинов организма.