Telômeros e o Problema da Replicação das Extremidades

Por que as extremidades dos cromossomos lineares não podem ser totalmente copiadas pela maquinaria de replicação comum, e como os telômeros e a enzima telomerase resolvem o problema.

Definition

O problema da replicação das extremidades é a incapacidade das DNA polimerases convencionais de replicar completamente as extremidades 5' dos cromossomos lineares; os telômeros são as capas repetitivas de DNA-proteína nas extremidades dos cromossomos, e a telomerase é a transcriptase reversa ribonucleoproteica que as estende para compensar essa perda.

Scope

Este tópico aborda a solução estrutural e enzimática para a replicação das extremidades dos cromossomos eucarióticos lineares. Ele trata do problema da replicação das extremidades, que surge da remoção do primer na extremidade 5' da fita atrasada, da estrutura repetitiva dos telômeros, da ação da telomerase (transcriptase reversa) e das consequências do encurtamento dos telômeros para a capacidade replicativa celular. Ligações mais amplas com o envelhecimento e o câncer são notadas apenas como significância.

Core questions

• Por que as polimerases convencionais não conseguem copiar as extremidades de um cromossomo linear?
• Qual é a estrutura de um telômero e como ele protege a extremidade do cromossomo?
• Como a telomerase adiciona repetições teloméricas e por que ela usa um molde de RNA?
• Quais são as consequências quando os telômeros se tornam muito curtos?

Key theories

Problema da replicação das extremidades

A remoção do primer de RNA terminal na fita atrasada deixa uma lacuna que não pode ser preenchida, então, sem um mecanismo compensatório, um cromossomo linear encurtaria a cada rodada de replicação.

Telomerase como uma transcriptase reversa auto-moldadora

A telomerase carrega sua própria subunidade de RNA como molde e usa a atividade de transcriptase reversa para adicionar repetições teloméricas às extremidades dos cromossomos, repondo a sequência perdida durante a replicação.

Mechanisms

Na fita atrasada, o primer de RNA mais distal não pode ser substituído por DNA uma vez removido, deixando uma curta extremidade 3' de fita simples e uma perda líquida de sequência terminal. Os telômeros amortecem essa perda com repetições em tandem ligadas por proteínas protetoras que impedem que as extremidades sejam lidas como quebras. Em células que expressam telomerase, o molde de RNA interno da enzima pareia-se com a extremidade saliente e direciona a adição de mais repetições, após o que a maquinaria convencional preenche a fita complementar; onde a telomerase está ausente, os telômeros encurtam progressivamente.

Clinical relevance

O encurtamento dos telômeros limita a vida útil replicativa de muitas células somáticas, enquanto a reativação da telomerase é uma característica comum de cânceres; essas ligações são apresentadas como significância biológica, não como orientação clínica ou diagnóstica.

History

Blackburn e colegas caracterizaram as repetições teloméricas, e Greider e Blackburn identificaram a atividade da telomerase em 1985; juntamente com o trabalho genético de Szostak, isso estabeleceu como as extremidades dos cromossomos são mantidas, reconhecido pelo Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2009.

Key figures

• Elizabeth Blackburn
• Carol Greider
• Jack Szostak

Seminal works

• greider1985
• alberts2014

Frequently asked questions

Por que os cromossomos encurtam a cada divisão?

A maquinaria de replicação não consegue substituir o último primer na fita atrasada, então uma pequena quantidade de DNA terminal é perdida a cada rodada, a menos que a telomerase a reponha.

O que a telomerase faz?

É uma enzima que adiciona DNA telomérico repetitivo às extremidades dos cromossomos usando seu próprio RNA como molde, compensando a perda da replicação incompleta das extremidades.