Interferência na Via de Transdução de Sinal

As células convertem sinais na sua superfície em respostas internas através de vias de transdução de sinal: um recetor deteta um mensageiro químico e desencadeia uma cascata de eventos intracelulares que amplifica e retransmite o sinal. Muitos fármacos atuam entrando nestas cascatas — como agonistas ou antagonistas em recetores de superfície celular, como os recetores acoplados à proteína G, ou como inibidores de enzimas de sinalização, como as proteínas quinases. Ao interferir com a transdução, um fármaco pode remodelar a resposta de uma célula ao seu ambiente em segundos a minutos.

Definition

A interferência na via de transdução de sinal é a alteração da cascata de sinalização intracelular de uma célula por um fármaco que atua num recetor de sinalização ou enzima de sinalização, alterando os segundos mensageiros e efetores a jusante que retransmitem um sinal extracelular para uma resposta celular.

Scope

Este tópico aborda como os fármacos interferem na sinalização intracelular: ação em recetores acoplados à proteína G e nos segundos mensageiros que controlam, inibição de recetores e de tirosina e serina/treonina quinases intracelulares, e a ideia mais ampla de amplificação e feedback da cascata. Trata a interferência na transdução de sinal como um mecanismo molecular de ação de fármacos para referência, não como orientação sobre o uso clínico de qualquer fármaco direcionado à sinalização.

Core questions

• Em que nó da via o fármaco atua — o recetor, um transdutor (proteína G) ou uma enzima a jusante, como uma quinase?
• O fármaco inicia, amplifica ou bloqueia o sinal?
• Quais segundos mensageiros e efetores transportam o sinal depois de o fármaco ter atuado?
• Como a amplificação da cascata molda a relação dose-resposta e o curso temporal do efeito?

Key concepts

• Recetor acoplado à proteína G (GPCR)
• Recetor tirosina quinase
• Segundo mensageiro (cAMP, cálcio, IP3)
• Amplificação de sinal
• Inibição de quinases
• Agonismo e antagonismo
• Sinalização enviesada
• Feedback negativo

Mechanisms

Um recetor de superfície que se liga ao seu mensageiro muda de forma e interage com parceiros intracelulares, iniciando uma cascata. Para os recetores acoplados à proteína G, o recetor ativado liga as proteínas G heterotriméricas que regulam as enzimas efetoras e os canais iónicos, gerando segundos mensageiros como o AMP cíclico, o inositol trifosfato e o cálcio; um recetor ativado pode ligar muitas proteínas G, de modo que o sinal é amplificado. As recetores tirosina quinases, por sua vez, dimerizam e autofosforilam, recrutando adaptadores que iniciam cascatas de fosforilação. Os fármacos interferem em vários pontos: agonistas e antagonistas em GPCRs iniciam ou bloqueiam o primeiro passo; pequenas moléculas podem inibir a atividade catalítica de recetores ou quinases intracelulares, interrompendo a cascata a jusante do recetor. Como as cascatas amplificam e são moldadas por feedback, a relação entre a ocupação do fármaco e a resposta celular é frequentemente não linear, e alguns ligantes envolvem seletivamente ramos particulares de uma via (sinalização enviesada) (Pierce 2002; Cohen 2002; Niswender 2010).

Clinical relevance

Os fármacos que atuam na transdução de sinal abrangem grande parte da farmacologia, desde agonistas e antagonistas de recetores usados em muitas especialidades até inibidores de quinases usados em oncologia e inflamação. Compreender onde um fármaco entra numa cascata de sinalização ajuda a explicar o seu espectro de efeitos e a base de alguns efeitos adversos. Este tópico descreve a base molecular dos fármacos direcionados à sinalização para referência e educação e não fornece orientações de dosagem ou tratamento.

Evidence & guidelines

Os recetores acoplados à proteína G estão entre os alvos farmacológicos mais explorados, e a sua arquitetura de sinalização é revista na literatura de farmacologia molecular (Pierce 2002; Niswender 2010). O surgimento das proteínas quinases como uma classe de alvos importante está documentado em revisões focadas em alvos (Cohen 2002), e levantamentos de classes de alvos quantificam a proporção de fármacos que atuam através de recetores e enzimas de sinalização (Overington 2006).

History

O conceito de transdução de sinal intracelular surgiu com a descoberta do AMP cíclico como segundo mensageiro no final da década de 1950 e a subsequente elucidação das proteínas G e das cascatas acopladas a recetores. A caracterização molecular dos recetores de sete domínios transmembranares e das proteínas quinases transformou estas cascatas em alvos farmacológicos definidos, culminando na era das terapêuticas direcionadas a recetores e a quinases (Pierce 2002; Cohen 2002).

Debates

A sinalização enviesada pode produzir fármacos mais seguros?

Alguns ligantes ativam preferencialmente um ramo da sinalização de um recetor (por exemplo, vias da proteína G versus arrestina), levantando a esperança de separar efeitos benéficos de efeitos prejudiciais; se o enviesamento se traduz de forma fiável num melhor perfil terapêutico permanece em debate.

Seminal works

• pierce-2002
• cohen-2002

Frequently asked questions

O que é um segundo mensageiro?

É uma molécula intracelular, como o AMP cíclico ou o cálcio, cuja concentração muda quando um recetor de superfície é ativado; transporta e amplifica o sinal do recetor para os efetores a jusante dentro da célula.

Como os inibidores de quinases interferem na sinalização?

As proteínas quinases retransmitem sinais fosforilando proteínas-alvo. Um inibidor de quinase bloqueia esta etapa catalítica, de modo que a cascata de sinalização é interrompida a jusante do recetor que normalmente ativaria a quinase.