Sinalização de Receptores Acoplados à Proteína G

Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) constituem uma vasta família de receptores da superfície celular com uma arquitetura característica de sete domínios transmembranares, que transduzem uma ampla gama de sinais, incluindo hormônios, neurotransmissores, odorantes e luz. Após a ativação pelo seu ligante, eles interagem com proteínas G heterotriméricas intracelulares, que, por sua vez, regulam enzimas efetoras e canais iônicos que geram segundos mensageiros.

Definition

A sinalização de receptores acoplados à proteína G é o processo pelo qual um receptor de sete domínios transmembranares, ao ligar-se ao seu ligante, atua como um fator de troca de nucleotídeos de guanina para uma proteína G heterotrimérica, desencadeando a troca de GDP por GTP na subunidade G-alfa e, assim, ativando efetores a jusante.

Scope

O tópico abrange a estrutura dos receptores de sete domínios transmembranares, o ciclo da proteína G heterotrimérica, as principais classes de proteínas G e seus efetores, e os mecanismos de dessensibilização do receptor através de quinases e arrestinas. É tratado como um assunto bioquímico e molecular dentro dos mecanismos de transdução de sinal.

Core questions

• Como a ligação do ligante na superfície celular ativa uma proteína G intracelular?
• Como diferentes classes de proteínas G produzem diferentes respostas celulares?
• Como a sinalização de GPCRs é desligada e o receptor dessensibilizado?

Key concepts

• Arquitetura de sete domínios transmembranares (hepta-helicoidal)
• Proteína G heterotrimérica (alfa, beta, gama)
• Ciclo GTP/GDP
• Efetores (adenilil ciclase, fosfolipase C)
• Subclasses de proteínas G (Gs, Gi, Gq)
• Quinases de GPCRs (GRKs)
• Arrestinas e dessensibilização

Mechanisms

A ligação do ligante estabiliza uma conformação ativa do receptor de sete domínios transmembranares, que então catalisa a troca de GDP por GTP na subunidade alfa de uma proteína G heterotrimérica associada. A subunidade alfa ligada ao GTP dissocia-se do dímero beta-gama, e ambas as porções regulam efetores a jusante: por exemplo, Gs estimula e Gi inibe a adenilil ciclase para alterar os níveis de AMP cíclico, enquanto Gq ativa a fosfolipase C para gerar inositol trisfosfato e diacilglicerol. A atividade GTPase intrínseca da subunidade alfa hidrolisa GTP a GDP, terminando o sinal e permitindo a remontagem do heterotrímero inativo. A estimulação sustentada leva à fosforilação do receptor por quinases de receptores acoplados à proteína G e ao recrutamento de arrestinas, que desacoplam o receptor das proteínas G e promovem sua internalização, produzindo dessensibilização.

Clinical relevance

Os GPCRs são alvos de uma grande parte dos medicamentos comercializados porque medeiam muitos sinais fisiológicos. Esta entrada descreve seus mecanismos de sinalização em um nível de referência e não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

A compreensão da sinalização de GPCRs baseia-se em pesquisas bioquímicas, estruturais e farmacológicas, bem como em revisões e livros didáticos autorizados, em vez de diretrizes de prática clínica.

History

A dissecação bioquímica da adenilil ciclase estimulada por hormônios por Rodbell e a identificação das proteínas G transdutoras por Gilman estabeleceram o papel central das proteínas G heterotriméricas, trabalho reconhecido por um Prêmio Nobel. A purificação e clonagem de receptores adrenérgicos por Lefkowitz e Kobilka revelaram a arquitetura conservada de sete domínios transmembranares e, posteriormente, a base estrutural da ativação do receptor, e estudos de quinases de GPCRs e arrestinas esclareceram como os receptores são dessensibilizados.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Martin Rodbell
• Alfred G. Gilman
• Heidi Hamm

Seminal works

• pierce-2002
• oldham-2008
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Por que os GPCRs são chamados de receptores 'de sete domínios transmembranares'?

Sua única cadeia polipeptídica atravessa a membrana plasmática sete vezes, formando sete hélices que atravessam a membrana; essa arquitetura compartilhada define a família e cria o sítio de ligação e as superfícies intracelulares necessárias para interagir com as proteínas G.

O que a proteína G realmente faz?

Ela atua como um interruptor molecular: quando o receptor ativado a carrega com GTP, ela se divide em subunidades que ligam ou desligam enzimas e canais efetores, e ela se desliga hidrolisando o GTP de volta a GDP.