Resposta a Proteínas Não Dobradas e Estresse do RE

A resposta a proteínas não dobradas (UPR) é o sistema de sinalização que monitora e protege a capacidade de dobramento do retículo endoplasmático (RE). Quando proteínas não dobradas ou mal dobradas se acumulam no lúmen do RE — uma condição chamada estresse do RE — três sensores transmembranares são ativados para reduzir a carga de dobramento de proteínas, expandir a capacidade de dobramento e eliminar proteínas defeituosas. Se o estresse não puder ser resolvido, a mesma via muda para desencadear a morte celular.

Definition

A resposta a proteínas não dobradas é um sistema de transdução de sinal do RE para o núcleo, no qual os sensores IRE1, PERK e ATF6 detectam o acúmulo de proteínas mal dobradas no retículo endoplasmático e iniciam programas transcricionais e translacionais que restauram a homeostase do dobramento ou, se o estresse não for resolvido, levam a célula à morte.

Scope

Esta entrada abrange os três ramos da UPR de metazoários (IRE1, PERK e ATF6), como cada um detecta e transduz o estresse do RE, o programa adaptativo que eles orquestram em conjunto e a mudança da adaptação para a apoptose. É uma referência mecanicista dentro da sinalização de resposta ao estresse celular e não fornece orientação clínica.

Core questions

• Como a célula detecta que a demanda de dobramento de proteínas do RE excede a capacidade?
• Como os três ramos da UPR transduzem o estresse do RE em mudanças distintas na expressão gênica?
• O que determina se a UPR resolve o estresse de forma adaptativa ou desencadeia a apoptose?

Key concepts

• Estresse do retículo endoplasmático
• Splicing de IRE1 e XBP1
• Fosforilação de PERK e eIF2-alfa
• Ativação proteolítica de ATF6
• Chaperona BiP/GRP78
• Degradação associada ao RE (ERAD)
• Atenuação translacional

Key theories

Modelo de sensor de três ramos da UPR

A estrutura na qual o estresse do RE é detectado por três sensores transmembranares paralelos — IRE1, PERK e ATF6 — que juntos atenuam a tradução geral, expandem a capacidade de chaperonas e dobramento e aumentam a degradação associada ao RE, integrando suas saídas em uma resposta graduada.

Comutador UPR adaptativo-terminal

O modelo de que a UPR é inicialmente citoprotetora, mas, sob estresse crônico ou grave do RE, se reprograma para a sinalização apoptótica, de modo que a duração e a intensidade do estresse determinam o destino celular.

Mechanisms

O acúmulo de proteínas mal dobradas titula a chaperona do RE BiP para longe dos domínios luminais dos três sensores, ativando-os. IRE1, uma endorribonuclease, faz o splicing do RNA mensageiro XBP1 para produzir um fator de transcrição que induz genes de chaperonas e ERAD. PERK fosforila o fator de iniciação da tradução eIF2-alfa, atenuando a síntese geral de proteínas para reduzir a carga de dobramento de entrada, enquanto promove seletivamente a tradução de ATF4. ATF6 transita para o Golgi, onde é clivado para liberar um fragmento de fator de transcrição que, como o XBP1 spliced, impulsiona a expressão da maquinaria de dobramento e degradação. Juntos, esses ramos expandem a capacidade de dobramento e eliminam proteínas defeituosas; se a homeostase não for restaurada, a sinalização sustentada se desloca para saídas pró-apoptóticas.

Clinical relevance

O estresse do RE e a sinalização da UPR estão implicados em doenças metabólicas, biologia de células secretoras, neurodegeneração e câncer, onde o estresse crônico em tecidos de manipulação de proteínas ativa essas vias. Esta entrada descreve o mecanismo de sinalização para esclarecer essa biologia da doença; não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

History

A UPR foi definida pela primeira vez em leveduras, onde o sensor IRE1 e a indução transcricional de chaperonas do RE foram identificados no início dos anos 1990. Os ramos PERK e ATF6 foram subsequentemente caracterizados em metazoários, estabelecendo a arquitetura de três sensores, e trabalhos posteriores reformularam a UPR de uma simples via de estresse para um regulador homeostático que também governa as decisões de destino celular.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Kazutoshi Mori
• Randal J. Kaufman
• Claudio Hetz

Seminal works

• ron-walter-2007
• walter-ron-2011

Frequently asked questions

O que é estresse do RE?

O estresse do RE é a condição em que proteínas não dobradas ou mal dobradas se acumulam no retículo endoplasmático porque a demanda de dobramento excede a capacidade da organela, o que ativa a resposta a proteínas não dobradas.

Como a mesma via pode proteger e matar a célula?

Quando o estresse do RE é leve e transitório, a UPR restaura a homeostase do dobramento, mas quando o estresse é grave ou prolongado, os mesmos sensores reprogramam sua sinalização para a apoptose, de modo que o resultado depende da intensidade e duração do estresse.