Proteínas de Choque Térmico e Chaperonas Moleculares

As proteínas de choque térmico (HSPs) são chaperonas moleculares que auxiliam no dobramento de proteínas e protegem as células do estresse proteotóxico. Embora nomeadas pela sua indução por temperatura elevada, elas respondem a muitos insultos que causam o dobramento incorreto de proteínas. Sua transcrição é controlada pelo fator de choque térmico 1 (HSF1), que é ativado quando proteínas mal dobradas se acumulam, tornando este sistema o braço citosólico da resposta ao estresse celular.

Definition

Proteínas de choque térmico são chaperonas moleculares induzíveis por estresse que se ligam a regiões hidrofóbicas expostas de proteínas não-nativas para promover o dobramento correto, prevenir a agregação e auxiliar no redobramento ou degradação, com sua expressão impulsionada pelo fator de transcrição HSF1 em resposta ao estresse proteotóxico.

Scope

Esta entrada aborda as principais famílias de chaperonas (como HSP70, HSP90 e as pequenas HSPs), como elas reconhecem e redobram proteínas não-nativas, e a regulação de sua expressão através da resposta ao choque térmico mediada por HSF1. É uma referência mecanicista dentro da sinalização da resposta ao estresse celular e não fornece orientação clínica.

Core questions

• Como as chaperonas moleculares reconhecem uma proteína que precisa de ajuda para dobrar sem dobrá-la elas mesmas?
• Como a célula detecta a carga de proteínas mal dobradas e a traduz em indução de chaperonas?
• Como as famílias de chaperonas dividem o trabalho entre dobramento, manutenção e desagregação?

Key concepts

• Chaperona molecular
• HSP70 e suas co-chaperonas
• Maquinaria de chaperonas HSP90
• Pequenas proteínas de choque térmico
• Fator de choque térmico 1 (HSF1)
• Elemento de choque térmico (HSE)
• Agregação e redobramento de proteínas

Key theories

Resposta ao choque térmico impulsionada por HSF1

O modelo em que proteínas mal dobradas acumuladas titulam as chaperonas do HSF1 monomérico, permitindo que o HSF1 trimerize, se ligue a elementos de choque térmico e induza genes de chaperonas, formando um ciclo de feedback que ajusta o suprimento de chaperonas à demanda de dobramento.

Proteostase assistida por chaperonas

A visão de que as chaperonas atuam dentro de uma rede de proteostase mais ampla, usando ciclos de ligação e liberação de substrato impulsionados por ATP para dobrar, manter, desagregar ou entregar proteínas para degradação, mantendo um proteoma celular equilibrado.

Mechanisms

As chaperonas moleculares reconhecem superfícies hidrofóbicas expostas que estão enterradas em proteínas corretamente dobradas, mas expostas em cadeias nascentes ou mal dobradas. A HSP70 liga-se a segmentos hidrofóbicos curtos através de ciclos regulados por ATP, controlados por co-chaperonas de domínio J e fatores de troca de nucleotídeos, para prevenir a agregação e promover o dobramento. A HSP90 atua posteriormente em um conjunto definido de proteínas-alvo, incluindo quinases de sinalização e receptores, usando seu próprio ciclo de ATPase e co-chaperonas para amadurecê-las. Pequenas proteínas de choque térmico mantêm intermediários de desdobramento em um estado redobrável. A expressão dessas chaperonas é governada pelo HSF1: sob estresse, proteínas mal dobradas sequestram as chaperonas do HSF1, liberando-o para trimerizar, entrar no núcleo, ligar-se a elementos de choque térmico e induzir genes de chaperonas, assim ajustando a capacidade de chaperonas à demanda.

Clinical relevance

A biologia das chaperonas é relevante para doenças de dobramento incorreto e agregação de proteínas, incluindo doenças neurodegenerativas, e para o câncer, onde a HSP90 estabiliza proteínas-alvo oncogênicas. Esta entrada descreve os mecanismos das chaperonas e do HSF1 para esclarecer essa biologia; não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

History

A resposta ao choque térmico foi observada pela primeira vez como um padrão de "puffing" em cromossomos de Drosophila após a elevação da temperatura no início dos anos 1960, e as proteínas induzidas foram posteriormente identificadas e nomeadas proteínas de choque térmico. Décadas subsequentes estabeleceram que essas proteínas são chaperonas moleculares constitutivas e induzíveis, centrais para o dobramento de proteínas, e que sua indução por estresse é controlada por fatores de choque térmico, situando-as dentro do conceito mais amplo de proteostase celular.

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Richard I. Morimoto
• Lea Sistonen
• Johannes Buchner

Seminal works

• vabulas-2010
• anckar-sistonen-2011

Frequently asked questions

Por que são chamadas de proteínas de choque térmico se respondem a mais do que apenas calor?

Elas foram descobertas pela primeira vez como proteínas induzidas pelo calor, mas as mesmas chaperonas são induzidas por muitos estresses proteotóxicos que causam o dobramento incorreto de proteínas, então o nome histórico persiste apesar de seu papel mais amplo.

Como a célula sabe que deve produzir mais chaperonas sob estresse?

Proteínas mal dobradas afastam as chaperonas do fator de transcrição HSF1; o HSF1 liberado então ativa os genes das chaperonas, de modo que a produção de chaperonas aumenta em proporção à carga de proteínas mal dobradas.