Enovelamento de Proteínas e Chaperonas Moleculares

O enovelamento de proteínas é o processo pelo qual um polipeptídeo recém-sintetizado adota sua estrutura tridimensional específica, que é necessária para sua função. A informação para o enovelamento está contida na sequência de aminoácidos, mas dentro da célula, que é um ambiente superlotado, muitas proteínas não conseguem se enovelar de forma confiável por conta própria. As chaperonas moleculares são proteínas que se ligam a cadeias desdobradas ou parcialmente enoveladas, impedem sua agregação e as ajudam a atingir o estado nativo.

Definition

O enovelamento de proteínas é a aquisição por um polipeptídeo de sua conformação tridimensional nativa, e as chaperonas moleculares são proteínas que auxiliam esse processo ligando-se a estados não nativos, prevenindo a agregação e promovendo o enovelamento correto, sem fazer parte da estrutura final.

Scope

Este tópico aborda a base termodinâmica do enovelamento, o panorama energético do enovelamento e o problema da agregação, e os principais sistemas de chaperonas (como proteínas de choque térmico e chaperoninas) que auxiliam o enovelamento. É uma referência molecular e não fornece orientação clínica.

Core questions

• O que determina a forma enovelada de uma proteína?
• Por que o enovelamento dentro da célula é mais difícil do que em solução diluída?
• Como as chaperonas ajudam uma cadeia a se enovelar sem ditar sua estrutura final?
• O que acontece quando o enovelamento falha?

Key concepts

• Conformação nativa
• Panorama energético do enovelamento
• Colapso hidrofóbico
• Agregação e dobramento incorreto
• Chaperonas moleculares
• Proteínas de choque térmico (Hsp70, Hsp90)
• Chaperoninas (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• Proteostase

Key theories

Hipótese termodinâmica de Anfinsen

A estrutura nativa de uma proteína é determinada por sua sequência de aminoácidos e é a conformação de menor energia livre sob condições fisiológicas, portanto, as instruções de enovelamento são intrínsecas à sequência.

Enovelamento assistido por chaperonas

Na célula superlotada, as chaperonas não contêm informações de enovelamento em si, mas auxiliam cineticamente o enovelamento ligando-se transitoriamente a regiões hidrofóbicas expostas de cadeias não nativas, prevenindo a agregação e dando à proteína chances repetidas de atingir seu estado nativo.

Mechanisms

Como o enovelamento nativo é o estado de menor energia livre codificado pela sequência (Anfinsen, 1973), um polipeptídeo explora um panorama energético em forma de funil em direção a esse estado. A alta concentração de proteínas no citosol, no entanto, torna os segmentos hidrofóbicos expostos propensos à agregação. Chaperonas como o sistema Hsp70 ligam-se a esses segmentos em cadeias nascentes e desnaturadas por estresse, enquanto chaperoninas como GroEL/GroES e o TRiC/CCT eucariótico encerram os substratos em uma câmara que favorece o enovelamento produtivo; ciclos de ligação e liberação impulsionados por ATP protegem a cadeia até que ela atinja seu estado nativo (Hartl & Hayer-Hartl, 2002; Hartl et al., 2011; Kim et al., 2013).

Clinical relevance

Quando o enovelamento falha e as proteínas se dobram incorretamente ou se agregam, o resultado pode contribuir para doenças, e a rede de chaperonas faz parte do sistema mais amplo de proteostase, cujo ajuste é estudado como uma via de intervenção (Balch et al., 2008). Esta entrada explica o mecanismo normal e sua relevância geral e não é uma base para diagnóstico ou tratamento.

History

Os experimentos de reenovelamento de Anfinsen em meados do século XX estabeleceram que a sequência dita a estrutura, enquadrando o enovelamento como um problema de auto-montagem. A partir do final da década de 1980, a descoberta de que as proteínas de choque térmico e as chaperoninas auxiliam o enovelamento in vivo reconciliou esse princípio com a realidade da célula superlotada, e o campo das chaperonas se expandiu para o conceito moderno de proteostase (Hartl et al., 2011; Balch et al., 2008).

Key figures

• Christian Anfinsen
• F. Ulrich Hartl
• Arthur Horwich
• Manajit Hayer-Hartl

Seminal works

• anfinsen-1973
• hartl-2002
• hartl-2011

Frequently asked questions

Se a sequência determina o enovelamento, por que as chaperonas são necessárias?

A sequência ainda especifica a estrutura final, mas na célula superlotada, cadeias parcialmente enoveladas podem se unir e agregar antes de se enovelarem. As chaperonas impedem isso e dão à cadeia chances repetidas de atingir seu estado nativo; elas não alteram qual é esse estado.

As chaperonas moleculares são as mesmas proteínas que elas ajudam a enovelar?

Não. As chaperonas são proteínas separadas que se ligam a cadeias não nativas transitoriamente e não fazem parte do produto final enovelado.