Ancestralidade, Diversidade e Equidade em Saúde na Farmacogenômica

Esta área examina como a diversidade genética humana, a ancestralidade e as iniquidades estruturais moldam a farmacogenômica, o estudo de como a variação herdada afeta a resposta a medicamentos. Como as variantes farmacogenéticas que influenciam o metabolismo, o transporte e os alvos de medicamentos diferem em frequência entre as populações, e porque a maioria das pesquisas genômicas tem sido conduzida em pessoas de ascendência europeia, a base de evidências é desigual, levantando questões sobre quem se beneficia da medicina de precisão.

Definition

O estudo de como a variação genética populacional, a ancestralidade e os determinantes sociais e estruturais da saúde moldam, em conjunto, a geração, a validade e a aplicação equitativa do conhecimento farmacogenômico.

Scope

A área orienta os leitores para quatro temas interligados: como as frequências alélicas farmacogenéticas variam entre as populações; como a ancestralidade é e não é usada para informar a previsão da resposta a medicamentos; como o viés de representação nos dados de pesquisa limita a generalizabilidade; e como a implementação pode ser tornada mais equitativa. Também distingue categorias sociais como raça e etnia da ancestralidade genética. É uma visão geral conceitual e de referência, não uma orientação clínica.

Sub-topics

• Dosagem Informada pela Ancestralidade
• Ancestralidade Social versus Genética
• Estratégias de Implementação Equitativa
• Variação Populacional em Alelos Farmacogenéticos
• Viés de Representação na Pesquisa Farmacogenômica

Core questions

• Como as frequências de alelos farmacogenéticos clinicamente relevantes diferem entre as populações humanas?
• Quando a ancestralidade genética adiciona informações além dos genótipos medidos diretamente para prever a resposta a medicamentos?
• Como a super-representação de participantes de ascendência europeia influencia as evidências farmacogenômicas?
• O que distingue as categorias sociais de raça e etnia da ancestralidade genética, e por que a distinção é importante?
• Como os testes e a implementação farmacogenômica podem ser projetados para reduzir, em vez de ampliar, as disparidades em saúde?

Key concepts

• Variação da frequência alélica farmacogenética
• Ancestralidade genética versus raça e etnia
• Viés de representação em bancos de dados genômicos
• Transferibilidade (portabilidade) de preditores genéticos entre populações
• Equidade em saúde e determinantes estruturais
• Painéis de referência diversos
• Nomenclatura de alelos Star (*) e cobertura populacional

Mechanisms

Variantes farmacogenéticas — por exemplo, em genes do citocromo P450 que metabolizam muitos medicamentos — surgiram e se difundiram para diferentes frequências em diferentes populações ancestrais por meio de mutação, seleção, deriva genética e migração. Como resultado, uma variante comum em uma população pode ser rara ou ausente em outra, e um painel de teste otimizado para uma população pode não detectar alelos funcionalmente importantes em outra. A ancestralidade genética pode atuar como um substituto para essa estrutura subjacente de frequência alélica, mas é um substituto grosseiro; genótipos medidos diretamente são mais informativos quando disponíveis. O viés de representação surge quando coortes de descoberta, bancos de dados de referência e estudos de validação se baseiam desproporcionalmente em participantes de ascendência europeia, de modo que as anotações funcionais de alelos e os modelos preditivos são calibrados principalmente para esse grupo e se transferem mal para outros lugares.

Clinical relevance

Compreender a ancestralidade e a diversidade é fundamental para avaliar se a evidência farmacogenômica se aplica a uma determinada população de pacientes e para antecipar onde o conhecimento atual pode ser incompleto. Esta entrada descreve como a base de evidências é moldada e onde residem suas lacunas; não fornece recomendações de dosagem, testes ou tratamento, que pertencem a diretrizes clínicas validadas e aos cuidados de profissionais qualificados.

Epidemiology

Auditorias repetidas de estudos de associação genômica ampla e farmacogenômicos têm encontrado que participantes de ascendência europeia estão fortemente super-representados em relação à sua parcela da população mundial, enquanto populações africanas, indígenas americanas e muitas populações asiáticas e miscigenadas estão sub-representadas. Essa distorção se propaga para bancos de dados farmacogenômicos e para as populações nas quais os modelos preditivos foram validados.

History

A farmacogenética inicial notou diferenças populacionais no metabolismo de medicamentos em meados do século XX, mas a documentação em larga escala de como a pesquisa genômica amostrou a humanidade de forma desigual veio mais tarde. Comentários de Popejoy e Fullerton (2016) e Sirugo e colegas (2019) cristalizaram a preocupação com a falta de diversidade do campo, e o trabalho de Martin e colegas (2019) mostrou como preditores construídos em grande parte em coortes europeias podem ter um desempenho pior — e potencialmente ampliar as disparidades — em outras populações. Em paralelo, estudiosos como Borrell e colegas (2021) pressionaram o campo a desvincular as categorias sociais de raça da ancestralidade genética.

Debates

A raça ou etnia deve ser usada na previsão farmacogenômica?

Alguns argumentam que as categorias sociais podem servir como substitutos imperfeitos para as frequências alélicas quando a genotipagem não está disponível; outros alertam que isso confunde construtos sociais e biológicos, incorpora viés e deve ser substituído por medição genética direta e atenção aos determinantes estruturais.

Qual a melhor forma de fechar a lacuna de diversidade?

As abordagens variam desde a expansão do recrutamento de populações sub-representadas e a construção de painéis de referência diversos até a mudança de métodos analíticos para que os preditores se transfiram melhor, com debate sobre prioridades, financiamento e confiança da comunidade.

Key figures

• Sarah Tishkoff
• Esteban Gonzalez Burchard
• Alicia R. Martin
• Stephanie M. Fullerton
• Charles Rotimi

Seminal works

• popejoy-2016
• sirugo-2019
• martin-2019
• borrell-2021

Frequently asked questions

Por que a ancestralidade é importante para a resposta a medicamentos?

Variantes que afetam como o corpo processa ou responde a medicamentos ocorrem em diferentes frequências em diferentes populações ancestrais, portanto, a relevância de um determinado achado farmacogenético pode variar por população. A ancestralidade é um substituto grosseiro para essa variação subjacente; genótipos medidos são mais precisos.

A ancestralidade genética é o mesmo que raça?

Não. A ancestralidade genética descreve a descendência compartilhada mensurável e os padrões de frequência alélica, enquanto raça e etnia são categorias sociais. Elas são correlacionadas, mas não equivalentes, e tratá-las como intercambiáveis pode introduzir viés.