Viés de Representação na Pesquisa Farmacogenômica

O viés de representação é a super-representação sistemática de algumas populações – predominantemente pessoas de ascendência europeia – e a sub-representação de outras nas coortes, bancos de dados de referência e estudos de validação que sustentam a farmacogenômica. Como a descoberta e a anotação farmacogenômica são calibradas para as populações estudadas, esse desequilíbrio torna a base de evidências menos completa e menos confiável para grupos sub-representados.

Definition

O desvio sistemático na evidência farmacogenômica, pelo qual coortes de descoberta, painéis de referência e estudos de validação amostram desproporcionalmente populações específicas – principalmente de ascendência europeia – produzindo achados e ferramentas que se generalizam de forma desigual em toda a humanidade.

Scope

Este tópico documenta a escala da lacuna de diversidade na pesquisa genômica e farmacogenômica, os mecanismos pelos quais ela influencia os achados e suas consequências para a equidade. É uma visão geral metodológica e de referência; não oferece recomendações clínicas.

Core questions

• Quão desigualmente as populações estão representadas na pesquisa genômica e farmacogenômica?
• Através de quais mecanismos a sub-representação influencia a descoberta, anotação e validação?
• Quais são as consequências para a equidade da lacuna de diversidade?
• Quais iniciativas estão expandindo a diversidade dos dados genômicos?
• Como o viés de representação interage com a transferibilidade dos preditores genéticos?

Key concepts

• Super-representação e sub-representação
• Viés de averiguação
• Composição do painel de referência
• Transferibilidade (portabilidade) de preditores
• Interpretação e reclassificação de variantes
• Biobancos e consórcios diversos (por exemplo, TOPMed, H3Africa, All of Us)
• Disparidades em saúde

Mechanisms

O viés entra em várias etapas. Coortes de descoberta, compostas principalmente por participantes de ascendência europeia, identificam as variantes comuns nesse grupo, de modo que as variantes prevalentes em outros lugares são menos propensas a serem encontradas ou anotadas funcionalmente. Painéis de referência montados a partir de dados enviesados imputam e interpretam a variação de forma mais eficaz para populações bem representadas. Estudos de validação conduzidos nos mesmos grupos confirmam o desempenho nesses, mas deixam a generalização não testada em outros. Consequentemente, preditores genéticos – incluindo escores poligênicos – tendem a se transferir mal para populações sub-representadas, e as variantes nessas populações são mais frequentemente classificadas como de significado incerto. Populações africanas, que abrigam a maior diversidade genética, são especialmente afetadas porque grande parte de sua variação está simplesmente ausente dos recursos eurocêntricos.

Clinical relevance

O viés de representação é central para julgar se um achado ou ferramenta farmacogenômica é confiável para uma determinada população. Esta entrada descreve como o viés surge e o que ele implica para a completude das evidências; não é uma orientação clínica e não aborda testes ou tratamento para indivíduos.

Epidemiology

Auditorias de estudos de associação genômica ampla e estudos genômicos têm repetidamente encontrado que participantes de ascendência europeia constituem a grande maioria dos estudados – muito acima de sua parcela na população global – enquanto populações africanas, latino-americanas e muitas populações asiáticas e indígenas permanecem marcadamente sub-representadas, uma lacuna que diminuiu apenas lentamente apesar da atenção sustentada.

History

A preocupação com a falta de diversidade na genômica foi cristalizada pela análise de Popejoy e Fullerton de 2016, que mostrou o domínio de participantes de ascendência europeia, e reforçada pela revisão de Sirugo e colegas de 2019, que documentou a persistência da lacuna. Martin e colegas (2019) demonstraram um dano concreto – desempenho mais pobre e potencialmente ampliador de disparidades de escores poligênicos em populações não europeias. Iniciativas como o programa NHLBI TOPMed, H3Africa e grandes biobancos diversos surgiram em parte para abordar o desequilíbrio.

Debates

Por que a lacuna de diversidade persistiu apesar da atenção?

As explicações incluem infraestrutura de recrutamento arraigada, padrões de financiamento, desconfiança histórica entre comunidades marginalizadas e conveniência metodológica; os comentaristas discordam sobre quais alavancas fecham a lacuna de forma mais eficaz.

Key figures

• Alice B. Popejoy
• Stephanie M. Fullerton
• Sarah Tishkoff
• Alicia R. Martin
• Charles Rotimi

Seminal works

• popejoy-2016
• sirugo-2019
• martin-2019

Frequently asked questions

Por que é importante que a maioria da pesquisa genômica seja em populações de ascendência europeia?

A descoberta farmacogenômica, a interpretação de variantes e as ferramentas preditivas são calibradas para as populações estudadas. Quando estas são principalmente de ascendência europeia, o conhecimento resultante é menos completo e menos confiável para outras populações, contribuindo para as disparidades em saúde.

Adicionar dados diversos resolve o problema?

Expandir a diversidade de coortes e painéis de referência é necessário e ajuda, mas deve ser acompanhado por métodos analíticos que se transferem entre populações e com atenção à confiança da comunidade e ao benefício equitativo.