Estratégias de Dose de Ataque e de Manutenção

As estratégias de dosagem transformam uma exposição-alvo em um regime. Uma dose de ataque é usada para atingir rapidamente a concentração-alvo, preenchendo o volume de distribuição; um regime de manutenção então mantém o paciente próximo a esse alvo, substituindo o que a depuração remove. As duas respondem a perguntas diferentes e dependem de parâmetros farmacocinéticos distintos.

Definition

Uma dose de ataque é uma dose inicial dimensionada para o volume de distribuição a fim de atingir rapidamente uma concentração-alvo; uma dose de manutenção é a taxa de administração dimensionada para a depuração a fim de sustentar esse alvo em estado de equilíbrio.

Scope

Este tópico explica a base conceitual da dosagem de ataque e de manutenção, como cada uma se relaciona com o volume de distribuição, a depuração e a meia-vida, e como o intervalo de dosagem e o estado de equilíbrio moldam o perfil de concentração. Ele introduz a individualização da dose e a ideia de revisar um regime usando concentrações medidas (incluindo a previsão bayesiana). É um relato de referência de princípios e não contém recomendações de dose para qualquer indivíduo.

Core questions

• Quando uma dose de ataque é vantajosa e qual parâmetro determina seu tamanho?
• Como a depuração define a taxa de manutenção necessária para manter uma concentração-alvo?
• Como o intervalo de dosagem e a meia-vida moldam a flutuação entre o pico e o vale?
• Como as concentrações medidas podem ser usadas para revisar um regime para um indivíduo?

Key concepts

• Dose de ataque e volume de distribuição
• Taxa de manutenção e depuração
• Estado de equilíbrio e tempo para o estado de equilíbrio
• Intervalo de dosagem, pico e flutuação do vale
• Meia-vida como a ligação entre depuração e volume
• Administração contínua versus intermitente
• Individualização da dose bayesiana

Key theories

Desenho de regime baseado em parâmetros

Um regime é construído a partir de dois fatos farmacocinéticos independentes: o volume de distribuição governa a dose de ataque necessária para atingir uma concentração, e a depuração governa a taxa de manutenção necessária para mantê-la, de modo que os dois componentes são projetados separadamente e depois combinados.

Mechanisms

Uma dose de ataque preenche o volume de distribuição aparente, de modo que seu tamanho é proporcional a esse volume e à concentração-alvo, independentemente da velocidade com que o fármaco é depurado. O regime de manutenção substitui o fármaco eliminado, de modo que a taxa de dose que mantém uma dada concentração em estado de equilíbrio é proporcional à depuração. A meia-vida, que depende conjuntamente do volume e da depuração, determina o tempo necessário para atingir o estado de equilíbrio (aproximadamente quatro a cinco meias-vidas) e o quanto as concentrações oscilam entre as doses para um determinado intervalo. A característica de exposição que o regime deve otimizar provém da farmacodinâmica: o trabalho antibacteriano de Craig mostra que maximizar o pico, o tempo acima de um limiar ou a área sob a curva dita se devem ser administradas doses maiores e menos frequentes, doses mais frequentes ou uma infusão contínua. Onde a exposição é incerta, as concentrações medidas podem atualizar as estimativas dos parâmetros de um indivíduo e o regime pode ser revisado, a base da previsão bayesiana de doses.

Clinical relevance

Esses princípios explicam por que os regimes para alguns fármacos incluem uma fase de ataque distinta e por que a dosagem de manutenção é reduzida quando a depuração está comprometida. A entrada descreve o raciocínio por trás do desenho do regime como material de referência educacional; não fornece doses de ataque, doses de manutenção, intervalos ou qualquer conselho de dosagem individualizado.

Evidence & guidelines

A lógica baseada em parâmetros da dosagem de ataque e de manutenção é padrão em textos de farmacocinética clínica (Rowland & Tozer, 2011) e decorre da modelagem PK-PD (Holford & Sheiner, 1981). Qual alvo de exposição um regime deve buscar é específico do fármaco e derivado de dados de concentração-efeito (Craig, 1998), e o valor da revisão do regime guiada por concentração foi avaliado fármaco a fármaco (Touw et al., 2005).

History

A distinção entre preencher a capacidade de retenção de fármacos do corpo e igualar a eliminação remonta à farmacocinética compartimental fundamental de meados do século XX. À medida que a farmacocinética clínica amadureceu, o desenho de regimes baseado em parâmetros e o uso de concentrações medidas para individualizá-los tornaram-se padrão, e os métodos de previsão bayesiana, baseados na modelagem populacional de Sheiner, permitiram que dados esparsos de pacientes refinassem um regime.

Debates

Dosagem intermitente versus infusão contínua

Para fármacos cujo efeito depende do tempo acima de um limiar, a infusão contínua ou estendida pode atingir a exposição-alvo de forma mais confiável do que a dosagem intermitente, enquanto para efeitos dependentes do pico, doses intermitentes maiores são preferidas; a melhor estratégia decorre da relação exposição-efeito do fármaco, e não de uma única regra.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Nicholas Holford
• Lewis Sheiner
• William Craig

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• craig-1998

Frequently asked questions

Por que uma dose de ataque é às vezes administrada antes da dosagem de manutenção?

Porque atingir o estado de equilíbrio apenas com a dosagem de manutenção leva cerca de quatro a cinco meias-vidas, o que pode ser muito lento quando um efeito é necessário rapidamente. Uma dose de ataque preenche o volume de distribuição para atingir a concentração-alvo mais cedo; a dosagem de manutenção então a sustenta.

O que determina a dose de manutenção versus a dose de ataque?

Conceitualmente, elas dependem de parâmetros diferentes: a dose de ataque é proporcional ao volume de distribuição e à concentração-alvo, enquanto a taxa de manutenção é proporcional à depuração, a capacidade do corpo de remover o fármaco.