Janelas Terapêuticas e Concentrações-Alvo

Uma janela terapêutica é o intervalo de exposição a um fármaco que é suficientemente elevado para ser eficaz, mas suficientemente baixo para manter o risco de toxicidade aceitável. Dentro dela, uma concentração-alvo (ou um índice de exposição-alvo) é o valor que a dosagem visa atingir. Quanto mais estreita a janela, mais uma pequena alteração na dose ou na forma como o paciente metaboliza o fármaco pode levar a exposição de sub-terapêutica a tóxica.

Definition

A janela terapêutica é o intervalo de exposição a um fármaco delimitado abaixo pela concentração mínima eficaz e acima pela concentração na qual o risco de toxicidade inaceitável aumenta; a concentração-alvo é o valor de exposição dentro dessa janela para o qual a dosagem é direcionada.

Scope

Este tópico define a janela terapêutica, distingue-a da noção relacionada de índice terapêutico e explica como uma concentração-alvo ou métrica de exposição é escolhida e utilizada. Abrange por que a janela é uma banda probabilística, derivada da população, em vez de um limite nítido, e qual índice de exposição (vale, pico ou área sob a curva) melhor prevê o efeito para diferentes tipos de fármacos. É um relato de referência de conceitos, não um aconselhamento sobre valores-alvo para qualquer paciente.

Core questions

• O que distingue a janela terapêutica do índice terapêutico?
• Qual medida de exposição (pico, vale ou área sob a curva) melhor prevê o efeito para um dado fármaco?
• Por que um intervalo terapêutico publicado é uma banda populacional em vez de um limiar individual?
• Como uma concentração-alvo é traduzida em uma estratégia de amostragem e interpretação?

Key concepts

• Concentração mínima eficaz
• Concentração mínima tóxica
• Índice terapêutico
• Intervalo de referência derivado da população
• Índices de exposição de vale, pico e AUC
• Efeito tempo-dependente versus concentração-dependente
• Atingimento probabilístico do alvo

Key theories

Estrutura concentração-efeito (concentração-alvo)

A eficácia e a toxicidade são tratadas como funções da concentração, de modo que a definição de uma banda de concentração-alvo converte o problema da dosagem no problema de alcançar e manter uma exposição que se situe dentro da janela prevista para ser eficaz e tolerada.

Mechanisms

Tanto a eficácia quanto a toxicidade aumentam com a exposição, mas ao longo de diferentes curvas de concentração-resposta; a lacuna entre a concentração que proporciona efeito adequado e a concentração que produz toxicidade inaceitável define a janela. Qual característica do perfil de exposição importa depende da farmacodinâmica do fármaco: para alguns agentes, o pico impulsiona o efeito, para outros, o vale ou a área cumulativa sob a curva concentração-tempo. O trabalho de Craig sobre antibacterianos ilustra como o índice de exposição relevante (por exemplo, razão pico-MIC versus tempo acima de um limiar) é identificado a partir da relação concentração-efeito e então se torna o alvo da dosagem. Como as curvas provêm de populações, um intervalo publicado é uma banda de alto benefício médio e risco médio aceitável, e pacientes individuais podem responder fora dela.

Clinical relevance

Saber que um fármaco possui uma janela estreita e uma concentração-alvo definida explica por que tais fármacos são candidatos a monitorização e individualização cuidadosa da dose. Esta entrada descreve como os alvos são concebidos e qual métrica de exposição prevê o efeito; é educacional e não estabelece valores-alvo ou recomendações de dosagem para qualquer indivíduo.

Evidence & guidelines

O índice de exposição que melhor prevê o efeito é específico para a classe de fármacos e é derivado de estudos de concentração-efeito, como classicamente demonstrado para antibacterianos (Craig, 1998); a lógica subjacente da concentração-alvo foi estabelecida por Holford e Sheiner (1981). Se o direcionamento a uma concentração melhora os resultados em relação à dosagem fixa foi avaliado fármaco a fármaco, em vez de em geral (Touw et al., 2005).

History

A ideia de uma banda de exposição útil surgiu da farmacologia inicial de dose-resposta e foi aprimorada uma vez que as concentrações puderam ser medidas rotineiramente em pacientes. A síntese de modelagem PK-PD do início dos anos 1980 formalizou a concentração-alvo, e a farmacologia de doenças infecciosas nos anos 1990 esclareceu que diferentes fármacos são melhor caracterizados por diferentes índices de exposição, em vez de um único valor de vale.

Debates

Um único intervalo terapêutico é adequado, ou os alvos devem ser específicos para o índice?

Um intervalo baseado no vale pode não capturar a característica de exposição que realmente impulsiona o efeito; para muitos fármacos, o pico ou a área sob a curva são mais preditivos, então reduzir a janela a um único número pode ser enganoso.

Key figures

• Nicholas Holford
• Lewis Sheiner
• William Craig
• Malcolm Rowland

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• craig-1998

Frequently asked questions

A janela terapêutica é o mesmo que o índice terapêutico?

Eles estão relacionados, mas são distintos: a janela terapêutica é o intervalo de exposição que é tanto eficaz quanto tolerado, enquanto o índice terapêutico é uma razão resumida que compara a exposição tóxica à eficaz. Um fármaco com um índice baixo tem uma janela estreita.

Por que um paciente pode estar dentro do intervalo terapêutico, mas ainda assim responder mal?

Os intervalos publicados são derivados de populações e representam o benefício e o risco médios; os indivíduos variam em sensibilidade, portanto, uma concentração dentro da banda não garante resposta ou ausência de toxicidade para qualquer pessoa.