Farmacogenômica na Gravidez e Lactação

A farmacogenômica na gravidez e lactação examina como a variação herdada na resposta a medicamentos interage com as profundas adaptações fisiológicas do período perinatal. A gravidez altera a absorção, distribuição e, especialmente, o metabolismo de medicamentos — a atividade de várias enzimas do citocromo P450 muda marcadamente ao longo da gestação — e um segundo indivíduo geneticamente distinto, o feto, é exposto através da placenta. O campo estuda como o genótipo materno, as alterações na atividade enzimática induzidas pela gravidez e a exposição fetal moldam conjuntamente a resposta ao medicamento.

Definition

A farmacogenômica na gravidez e lactação é o estudo de como os determinantes maternos hereditários (e, quando relevante, fetais) da resposta a medicamentos interagem com as adaptações fisiológicas da gravidez e lactação para moldar a exposição e o efeito do medicamento na mãe e no feto ou lactente.

Scope

A entrada aborda a alteração farmacocinética induzida pela gravidez, a interação dessas alterações com os farmacogenes maternos e o papel conceitual da unidade materno-feto-placentária e da transferência para o leite materno. A evidência nesta população é limitada, e a entrada trata o assunto como um tópico metodológico e conceitual, em vez de uma orientação de dosagem ou tratamento.

Core questions

• Como as alterações na atividade enzimática induzidas pela gravidez interagem com o farmacogenótipo materno para alterar a exposição a medicamentos?
• Como a unidade materno-feto-placentária complica a relação genótipo-fenótipo para a resposta a medicamentos?
• O que governa a transferência de medicamentos e metabólitos através da placenta e para o leite materno?
• Por que a evidência farmacogenômica é tão limitada nesta população, e quais são as consequências para a interpretação?

Key concepts

• Alteração farmacocinética induzida pela gravidez
• Alterações gestacionais na atividade do citocromo P450
• Unidade materno-feto-placentária
• Transferência placentária de medicamentos
• Transferência para o leite materno
• Escassez de evidências na gravidez

Mechanisms

A gravidez altera a disposição de medicamentos através do aumento do volume plasmático e da água corporal, alteração da ligação proteica, aumento da depuração renal e mudanças dependentes da gestação na atividade enzimática hepática e intestinal, com algumas enzimas do citocromo P450 sendo induzidas e outras reduzidas à medida que a gravidez avança. Essas alterações fisiológicas são sobrepostas ao farmacogenótipo germinativo da mãe, de modo que o fenótipo de resposta ao medicamento observado reflete tanto a capacidade enzimática herdada quanto a expressão modulada pela gravidez dessas enzimas. Medicamentos e metabólitos ativos também podem atravessar a placenta para atingir o feto, cujos próprios sistemas enzimáticos em desenvolvimento e geneticamente distintos atuam sobre eles, e medicamentos lipofílicos podem passar para o leite materno durante a lactação. O efeito combinado é um sistema materno-fetal no qual a interpretação de um único genótipo materno requer a consideração do estágio gestacional, da transferência placentária e, após o nascimento, da exposição lactacional.

Clinical relevance

Este tópico ajuda clínicos e estagiários a entender por que a interpretação farmacogenômica em pacientes grávidas e lactantes deve considerar a fisiologia dependente da gestação e a exposição do feto ou lactente. É um material de referência-educacional, descrevendo como a evidência de resposta a medicamentos perinatal é gerada e raciocinada, e não é uma base para decisões individuais de dosagem ou tratamento.

Epidemiology

Pessoas grávidas e lactantes apresentam a distribuição geral da população de variantes farmacogenéticas, mas são sistematicamente sub-representadas na pesquisa farmacológica, de modo que a evidência farmacogenômica direta na gravidez é escassa em relação a outras populações.

Evidence & guidelines

Como indivíduos grávidas e lactantes são comumente excluídos de ensaios clínicos, a orientação farmacogenômica específica para a gravidez é limitada, e as recomendações são tipicamente extrapoladas de adultos não grávidas, levando em consideração as alterações documentadas na atividade enzimática induzidas pela gravidez. O PharmGKB e consórcios curam a base de evidências gene-medicamento mais ampla.

History

A farmacologia clínica na gravidez enfatizou por muito tempo a evitação e a cautela devido ao risco teratogênico e aos dados limitados. Trabalhos mecanísticos estabeleceram que a gravidez altera sistematicamente a disposição de medicamentos, incluindo mudanças específicas de enzimas no metabolismo, e à medida que a farmacogenômica se desenvolveu, ficou claro que a variação herdada deve ser interpretada em relação a essas mudanças gestacionais e à exposição fetal e lactacional, definindo um subcampo distinto, mas com evidências limitadas.

Debates

Como as recomendações farmacogenômicas devem ser aplicadas quando os dados da gravidez são escassos?

Pessoas grávidas e lactantes são amplamente excluídas da pesquisa farmacogenômica, então se e como extrapolar as recomendações gene-medicamento para não grávidas para a gravidez, dadas as mudanças gestacionais documentadas na atividade enzimática, é um problema não resolvido de evidência e ética.

Key figures

• Gail Anderson
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• anderson-2005
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

A gravidez altera o comportamento de um genótipo de resposta a medicamentos?

O genótipo em si não muda, mas a gravidez altera a atividade de várias enzimas metabolizadoras de medicamentos ao longo da gestação, de modo que o mesmo genótipo materno pode resultar em diferentes exposições a medicamentos em diferentes momentos da gravidez.

Por que a evidência farmacogenômica na gravidez é tão limitada?

Pessoas grávidas e lactantes são geralmente excluídas de estudos de medicamentos e farmacogenômicos por razões de segurança, de modo que a evidência direta é escassa e a orientação é frequentemente extrapolada de adultos não grávidas.