Farmacogenômica em Populações Pediátricas

A farmacogenômica em populações pediátricas aborda como a variação herdada em enzimas metabolizadoras de fármacos, transportadores e alvos de fármacos se expressa no contexto dinâmico do desenvolvimento infantil. Do neonato ao adolescente, a atividade de enzimas como a família do citocromo P450 e as enzimas conjugadoras segue trajetórias maturacionais, de modo que o fenótipo de resposta a fármacos produzido por um dado genótipo não é fixo, mas muda à medida que a criança cresce. O campo estuda essa interação entre genótipo e ontogenia.

Definition

A farmacogenômica em populações pediátricas é o estudo de como os determinantes hereditários da resposta a fármacos interagem com as mudanças desenvolvimentais na expressão e atividade de enzimas metabolizadoras de fármacos, transportadores e alvos ao longo da infância, primeira infância e adolescência para moldar a exposição e o efeito do fármaco.

Scope

A entrada abrange a regulação desenvolvimental (ontogênica) das vias de manuseio de fármacos, a discordância resultante entre genótipo e fenótipo observado em diferentes idades, e as principais relações gene-fármaco pediátricas abordadas pelas diretrizes de implementação, incluindo as tiopurinas na leucemia infantil. Trata a farmacogenômica pediátrica como um tópico metodológico e conceitual, não como uma orientação clínica ou de dosagem.

Core questions

• Como a maturação das enzimas metabolizadoras de fármacos modifica o fenótipo previsto pelo genótipo de uma criança?
• Em quais estágios de desenvolvimento o genótipo se torna o determinante dominante da resposta a fármacos?
• Quais pares gene-fármaco pediátricos têm evidência suficiente para guiar a interpretação, e quais são extrapolados de adultos?
• Como a ontogenia complica a tradução genótipo-fenótipo que é mais estável em adultos?

Key concepts

• Farmacologia do desenvolvimento
• Ontogenia das enzimas do citocromo P450
• Discordância genótipo-fenótipo na primeira infância
• Farmacocinética maturacional
• TPMT e NUDT15 na resposta à tiopurina
• Extrapolação de evidências de adultos

Mechanisms

A disposição de fármacos em crianças é moldada por mudanças idade-dependentes na composição corporal, função orgânica e, especialmente, na expressão de enzimas e transportadores metabolizadores de fármacos. Muitas enzimas do citocromo P450 e enzimas de fase II são baixas ou ausentes ao nascimento e aumentam em direção, ou excedem transitoriamente, a atividade adulta ao longo de meses a anos; algumas vias seguem mudanças distintas na expressão durante a infância. Uma variante farmacogenômica é, portanto, lida contra essa linha de base desenvolvimental: um alelo de função reduzida pode importar pouco quando a enzima relevante ainda não é expressa e mais uma vez que amadurece. Onde a atividade de uma enzima é amplamente determinada geneticamente e desenvolvimentalmente estável, como a tiopurina S-metiltransferase, a interpretação guiada por genótipo é mais diretamente transferível de adultos para crianças, razão pela qual a farmacogenética da tiopurina é um exemplo pediátrico bem desenvolvido.

Clinical relevance

Este tópico ajuda clínicos e estagiários a entender por que os resultados farmacogenômicos pediátricos são interpretados em conjunto com o estágio de desenvolvimento da criança e por que a evidência gene-fármaco em adultos nem sempre pode ser aplicada inalterada a crianças. É educacional-referencial: explica como a evidência de resposta a fármacos pediátricos é gerada e raciocinada e não é uma base para decisões individuais de dosagem ou tratamento.

Epidemiology

As frequências alélicas dos farmacogenes em crianças espelham as de suas populações de origem, mas a manifestação clínica de uma variante depende do estágio de desenvolvimento; a evidência farmacogenômica pediátrica está concentrada em algumas áreas terapêuticas, com a leucemia linfoblástica aguda infantil e a terapia com tiopurina entre as mais estudadas.

Evidence & guidelines

A orientação de implementação para alguns pares gene-fármaco é informada por dados pediátricos, notadamente a dosagem de tiopurina em relação ao genótipo TPMT e NUDT15, enquanto para muitos outros fármacos as recomendações pediátricas são extrapoladas de estudos em adultos porque os ensaios farmacogenômicos pediátricos dedicados são limitados. O PharmGKB e os consórcios de implementação curam a evidência subjacente.

History

A terapia medicamentosa pediátrica foi por muito tempo descrita em termos de escalonamento de doses adultas com base no peso corporal, mas a farmacologia do desenvolvimento estabeleceu que a maturação das vias de manuseio de fármacos é não linear e específica da via. À medida que a variação farmacogenômica da linha germinativa foi caracterizada, o campo reconheceu que o genótipo e a ontogenia determinam conjuntamente a resposta em crianças, e a farmacogenética da tiopurina na leucemia infantil tornou-se um sucesso translacional precoce.

Debates

As recomendações farmacogenômicas para adultos podem ser extrapoladas para crianças?

Como a expressão enzimática amadurece com a idade, o efeito de uma variante na resposta a fármacos pode diferir entre adultos e crianças pequenas, portanto, a extensão em que a orientação gene-fármaco para adultos se aplica em faixas etárias pediátricas permanece incerta e depende da estabilidade desenvolvimental da via envolvida.

Key figures

• Gregory Kearns
• J. Steven Leeder
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• kearns-2003
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

Por que o genótipo de resposta a fármacos de uma criança pode prever um fenótipo diferente do mesmo genótipo em um adulto?

Porque muitas enzimas metabolizadoras de fármacos amadurecem gradualmente após o nascimento, a consequência funcional de uma variante depende de quanto da enzima relevante é expressa no estágio de desenvolvimento da criança.

Qual é o exemplo farmacogenômico pediátrico mais estabelecido?

A terapia com tiopurina na leucemia infantil, onde o genótipo TPMT e NUDT15 se relaciona com o risco de toxicidade, está entre as relações gene-fármaco pediátricas mais desenvolvidas nas diretrizes de implementação.