Relações Dose-Resposta e Farmacodinâmica

A farmacodinâmica estuda a relação entre a concentração de um fármaco e o efeito biológico que ele produz. A relação dose-resposta, e mais fundamentalmente a relação concentração-efeito, descreve como a magnitude de um efeito muda à medida que a quantidade de fármaco no local de ação aumenta, tipicamente subindo acentuadamente em uma faixa intermediária e então se aproximando de um máximo.

Definition

Uma relação dose-resposta (concentração-efeito) é a associação quantitativa entre a quantidade de fármaco disponível para agir e a intensidade do efeito resultante, comumente descrita por um modelo sigmoide Emax caracterizado pelo efeito máximo (Emax) e pela concentração que produz o efeito semimáximo (EC50).

Scope

Este tópico aborda a forma da curva concentração-efeito, os parâmetros que a descrevem (como o efeito máximo e a concentração que produz o efeito semimáximo), a distinção entre potência e eficácia, e modelos que ligam a concentração do fármaco ao longo do tempo ao efeito ao longo do tempo. É uma entrada de referência e educacional e não fornece recomendações de dosagem ou tratamento.

Core questions

• Como a intensidade de um efeito de fármaco muda com a concentração no local de ação?
• Quais parâmetros resumem uma curva concentração-efeito?
• Como a potência e a eficácia diferem?
• Por que o efeito frequentemente atrasa em relação à concentração plasmática, e como esse atraso é modelado?

Key concepts

• Relação concentração-efeito
• Efeito máximo (Emax)
• Concentração efetiva semimáxima (EC50)
• Potência versus eficácia
• Coeficiente de Hill (inclinação)
• Histerese entre concentração e efeito
• Janela terapêutica

Key theories

Modelo sigmoide Emax (Hill)

A relação concentração-efeito é comumente representada por uma função sigmoide na qual o efeito aumenta de zero em direção a um máximo (Emax) à medida que a concentração aumenta, com EC50 marcando o ponto semimáximo e um fator de inclinação descrevendo a inclinação.

Modelo de compartimento de efeito (link)

Sheiner e colegas introduziram um compartimento de efeito hipotético para modelar o atraso temporal entre a concentração plasmática e o efeito, colapsando o laço de histerese e permitindo a estimativa simultânea de PK/PD.

Mechanisms

O efeito do fármaco surge da interação com um alvo, e à medida que a concentração no local de ação aumenta, o efeito tipicamente segue uma curva sigmoide em direção a um máximo determinado pelo número e responsividade dos alvos disponíveis. A curva é resumida por Emax (o efeito teto), EC50 (a concentração que produz metade do Emax, um índice de potência) e um fator de inclinação. Como o local de ação está frequentemente fora do plasma, o efeito pode atrasar em relação à concentração plasmática, produzindo um laço de histerese; modelos de compartimento de efeito introduzem uma concentração nocional em equilíbrio com o local do efeito para descrever esse atraso e para ligar a farmacocinética à farmacodinâmica ao longo do tempo.

Clinical relevance

As relações concentração-efeito explicam por que tanto a eficácia quanto os efeitos adversos dependem da exposição e por que existe uma janela terapêutica entre o efeito insuficiente e o excessivo. A entrada apresenta esses princípios para referência educacional e não é uma base para selecionar doses ou individualizar a terapia.

Evidence & guidelines

Agências reguladoras fornecem orientação sobre a análise de exposição-resposta no desenvolvimento de fármacos, que aplica esses conceitos farmacodinâmicos para apoiar decisões de dosagem durante o processo regulatório; a teoria fundamental é resumida em textos padrão de farmacologia e farmacocinética.

History

A farmacodinâmica quantitativa surgiu da teoria de ocupação de receptores e da aplicação de ideias cinéticas ao efeito do fármaco. A análise de Gerhard Levy sobre a cinética dos efeitos farmacológicos conectou o curso temporal da concentração ao curso temporal da resposta, e o modelo de compartimento de efeito de Sheiner e colegas em 1979 forneceu uma maneira prática de lidar com o atraso entre a concentração e o efeito, estabelecendo a modelagem PK/PD integrada agora padrão no campo.

Key figures

• Gerhard Levy
• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer

Seminal works

• levy-1966
• sheiner-1979

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre potência e eficácia?

A eficácia refere-se ao efeito máximo que um fármaco pode produzir (Emax), enquanto a potência refere-se à concentração ou dose necessária para produzir um determinado efeito, indexada por EC50; um fármaco mais potente age em concentrações mais baixas, mas não é necessariamente mais eficaz.

Por que o efeito do fármaco às vezes atrasa em relação à concentração plasmática?

Quando o local de ação não é o plasma, é necessário tempo para que o fármaco se distribua e se equilibre com o local do efeito, produzindo um atraso (histerese) que os modelos de compartimento de efeito são projetados para descrever.