Mecanismos Moleculares da Ação de Fármacos
Os mecanismos moleculares da ação de fármacos descrevem como os fármacos produzem seus efeitos ao interagir com alvos macromoleculares específicos no corpo. A maioria dos fármacos atua ligando-se a receptores, enzimas, canais iônicos, transportadores ou proteínas associadas a ácidos nucleicos, e a mudança resultante na atividade desse alvo propaga-se em uma resposta fisiológica ou bioquímica. Esta área orienta a base molecular da farmacodinâmica: a química da interação fármaco-alvo e as principais classes de alvos através das quais surgem os efeitos terapêuticos e tóxicos.
Definition
Mecanismos moleculares da ação de fármacos são as interações físico-químicas específicas entre um fármaco e um alvo macromolecular definido, juntamente com as consequências a jusante dessa interação, que explicam o efeito farmacológico do fármaco.
Scope
A área abrange as principais classes de alvos moleculares de fármacos e os modos pelos quais os fármacos alteram sua função: inibição ou ativação de enzimas, modulação ou bloqueio de canais iônicos, interferência com vias de transdução de sinal (incluindo sinalização acoplada à proteína G e tirosina-quinase), e controle ligante-dirigido de receptores nucleares que regulam a transcrição gênica. É uma orientação de referência para a base molecular da ação de fármacos, não um guia clínico sobre o uso de qualquer fármaco.
Sub-topics
Core questions
- A que alvo macromolecular um fármaco se liga e onde nesse alvo ele atua?
- O fármaco inibe, ativa ou modula de alguma forma a função do alvo?
- Como uma mudança na atividade do alvo se traduz em uma resposta celular e fisiológica?
- Por que diferentes classes de alvos (enzimas, canais, receptores de sinalização, receptores nucleares) dão origem a efeitos em diferentes escalas de tempo?
Key concepts
- Alvo de fármaco
- Ligação a receptor e afinidade
- Inibição enzimática
- Modulação de canal iônico
- Transdução de sinal
- Ação de receptor nuclear (transcricional)
- Agonismo e antagonismo
- Seletividade e efeitos fora do alvo
Mechanisms
Um fármaco exerce seu efeito ligando-se a uma macromolécula alvo e alterando seu comportamento. As principais classes de alvos atuam em escalas de tempo caracteristicamente diferentes. Fármacos que inibem ou ativam enzimas alteram a taxa de uma reação catalisada, mudando a concentração de um substrato ou produto. Fármacos que modulam canais iônicos alteram o fluxo iônico através das membranas e, portanto, a excitabilidade da membrana, frequentemente em milissegundos. Fármacos que atuam em receptores de sinalização na superfície celular — notavelmente receptores acoplados à proteína G e receptores tirosina-quinases — desencadeiam cascatas intracelulares que amplificam o sinal ao longo de segundos a minutos. Fármacos que se ligam a receptores nucleares atuam como ligantes que alteram a transcrição gênica, produzindo efeitos que surgem ao longo de horas a dias porque dependem da síntese de novas proteínas. Em todas essas classes, a magnitude do efeito depende da afinidade e seletividade da interação fármaco-alvo, e a ligação não intencional a alvos relacionados é a base de muitos efeitos fora do alvo e adversos (Overington 2006; Swinney 2004; Katzung 2020).
Clinical relevance
Conhecer o mecanismo molecular de um fármaco explica por que fármacos da mesma classe terapêutica podem compartilhar efeitos e perfis de efeitos adversos, por que os efeitos aparecem em diferentes escalas de tempo e por que a seletividade para um alvo é importante para o equilíbrio entre benefício e dano. Esta área descreve como a ação de fármacos é compreendida em nível molecular para fins de referência e educacionais; não fornece dosagem, prescrição ou orientação de tratamento individualizado.
Evidence & guidelines
Os alvos moleculares de fármacos comercializados foram catalogados em levantamentos de classes de alvos, que mostram que um número relativamente pequeno de famílias de alvos responde pela maioria dos fármacos aprovados (Overington 2006). A relação entre o mecanismo de ligação (por exemplo, competição reversível versus ligação covalente ou lentamente reversível) e o sucesso terapêutico é discutida na literatura de farmacologia mecanicista (Swinney 2004). Livros-texto padrão de farmacologia codificam a estrutura das classes de alvos aqui utilizadas (Katzung 2020; Brunton 2018).
History
A ideia de que os fármacos atuam em alvos moleculares específicos surgiu do conceito de receptor de Langley e Ehrlich na virada do século XX e amadureceu à medida que a bioquímica de enzimas, canais de membrana, cascatas de sinalização e receptores nucleares foi elaborada ao longo do século XX. Na era do desenho racional de fármacos, o pensamento baseado em classes de alvos tornou-se a estrutura organizadora da farmacodinâmica, e levantamentos de fármacos aprovados confirmaram que a maioria atua através de um conjunto limitado de famílias de alvos macromoleculares (Overington 2006; Brunton 2018).
Related topics
Seminal works
- overington-2006
- swinney-2004
Frequently asked questions
- Quais são os principais tipos de alvos moleculares nos quais os fármacos atuam?
- As principais classes são enzimas, canais iônicos, receptores de sinalização na superfície celular (como receptores acoplados à proteína G e receptores tirosina-quinases), receptores nucleares e transportadores. Um dado fármaco geralmente exerce seu efeito principal através de um desses.
- Por que alguns fármacos agem em segundos enquanto outros levam dias?
- A escala de tempo segue a classe do alvo: os efeitos dos canais iônicos e dos receptores de sinalização aparecem rapidamente porque alteram moléculas existentes, enquanto os fármacos que atuam em receptores nucleares agem alterando a transcrição gênica, então seus efeitos dependem da síntese mais lenta de novas proteínas.