Hepatotoxicidade e Lesão Hepática Induzida por Fármacos

Hepatotoxicidade é a lesão hepática causada por fármacos, produtos fitoterápicos ou outras substâncias químicas. Como o fígado é o principal local de metabolismo de fármacos no corpo, ele está especialmente exposto a metabólitos reativos, e a lesão hepática induzida por fármacos (DILI) é tanto uma das principais razões para a retirada de fármacos do mercado quanto uma causa importante de insuficiência hepática aguda.

Definition

Hepatotoxicidade, ou lesão hepática induzida por fármacos, é o dano ao fígado — variando de elevações enzimáticas assintomáticas a necrose hepatocelular e insuficiência hepática aguda — atribuível à exposição a um fármaco, suplemento fitoterápico ou dietético, ou outro xenobiótico.

Scope

Este tópico aborda os padrões de lesão hepática induzida quimicamente, a distinção entre hepatotoxicidade intrínseca (dose-dependente, previsível) e idiossincrática (dependente do hospedeiro, em grande parte imprevisível), os principais mecanismos de lesão hepatocelular e a forma como a DILI é reconhecida e classificada. É uma entrada de referência e educacional, não um guia para diagnóstico ou manejo.

Core questions

• O que distingue a lesão hepática induzida por fármacos intrínseca da idiossincrática?
• Por que o fígado é particularmente vulnerável a lesões químicas?
• Como são definidos os padrões de lesão hepatocelular, colestática e mista?
• Como uma lesão hepática é atribuída a um fármaco específico?

Key concepts

• Hepatotoxicidade intrínseca (dose-dependente)
• Hepatotoxicidade idiossincrática
• Lesão hepatocelular vs colestática vs mista
• Metabólitos reativos e depleção de glutationa
• Classificação de padrão por valor R
• Lei de Hy

Key theories

Hipótese do metabólito reativo

Muitas hepatotoxinas não são tóxicas por si mesmas, mas são bioativadas por enzimas hepáticas (notavelmente o citocromo P450) em metabólitos reativos que se ligam a proteínas celulares, depletam a glutationa e desencadeiam estresse oxidativo e morte celular; o paracetamol é o exemplo arquetípico de lesão dose-dependente por essa via.

Mechanisms

O fígado recebe sangue da circulação portal e é rico em enzimas metabolizadoras de fármacos, por isso está exposto a altas concentrações de substâncias químicas ingeridas e de quaisquer metabólitos reativos que ele gera. Hepatotoxinas intrínsecas, como o paracetamol em overdose, causam lesão previsível e dose-relacionada ao gerar metabólitos reativos que sobrecarregam a glutationa protetora e danificam os hepatócitos. A lesão idiossincrática é em grande parte independente da dose e depende de fatores do hospedeiro, incluindo respostas imunes e adaptativas, tornando-a rara para qualquer fármaco específico, mas coletivamente importante; os mecanismos propostos incluem haptenização de proteínas por metabólitos reativos, lesão mitocondrial e ativação imune adaptativa (Lee, 2003; Tujios & Fontana, 2011).

Clinical relevance

A lesão hepática induzida por fármacos é uma grande preocupação no desenvolvimento de fármacos e na farmacovigilância, e uma causa reconhecida de insuficiência hepática aguda. O conceito da Lei de Hy — de que a lesão hepatocelular acompanhada de icterícia sinaliza um prognóstico sério — ilustra como os padrões de anormalidade nos testes hepáticos são interpretados como sinais de segurança. Esta entrada descreve como a hepatotoxicidade é compreendida e classificada e não é uma base para diagnóstico individual ou decisões de tratamento.

Epidemiology

Em um grande registro prospectivo nos Estados Unidos, os antimicrobianos foram a classe de agentes mais comum implicada na lesão hepática idiossincrática induzida por fármacos, e os suplementos fitoterápicos e dietéticos representaram uma parcela significativa dos casos; uma minoria substancial de pacientes apresentou lesão persistente ou grave (Chalasani et al., 2008). A toxicidade por paracetamol é, separadamente, uma das principais causas identificáveis de insuficiência hepática aguda em muitos países.

History

A compreensão sistemática da hepatotoxicidade por fármacos deve muito a Hyman Zimmerman, cujas observações sobre a icterícia que acompanha a lesão hepatocelular foram codificadas como a Lei de Hy. Registros prospectivos, como a Rede de Lesão Hepática Induzida por Fármacos dos Estados Unidos, caracterizaram posteriormente as causas e os desfechos da lesão idiossincrática na prática contemporânea (Chalasani et al., 2008).

Debates

Como a lesão hepática idiossincrática induzida por fármacos pode ser prevista?

Como a lesão idiossincrática é rara e dependente do hospedeiro, é difícil detectá-la em ensaios pré-comercialização; as contribuições relativas dos mecanismos metabólicos, mitocondriais e imunes, e o valor dos marcadores de risco genéticos, permanecem questões ativas.

Key figures

• William Lee
• Robert Fontana
• Naga Chalasani
• Hyman Zimmerman

Seminal works

• lee-2003
• chalasani-2008

Frequently asked questions

Qual a diferença entre hepatotoxicidade intrínseca e idiossincrática?

A hepatotoxicidade intrínseca é dose-dependente e em grande parte previsível, como na overdose de paracetamol. A hepatotoxicidade idiossincrática é principalmente independente da dose, depende de fatores do hospedeiro e é rara e difícil de antecipar para qualquer fármaco específico.

Por que o fígado é tão frequentemente o órgão lesado por fármacos?

O fígado recebe substâncias químicas ingeridas através da circulação portal e é o principal local de metabolismo de fármacos, por isso está exposto tanto a altas concentrações de fármacos quanto aos metabólitos reativos que ele produz.