Efeito da Idade Materna

O efeito da idade materna é o aumento bem documentado na frequência de aneuploidia de oócitos e de concepções aneuploides à medida que a mulher envelhece. É uma das relações mais reprodutíveis na genética humana e um problema central, ainda incompletamente resolvido, na biologia da segregação cromossômica.

Definition

O efeito da idade materna é o aumento, com o avanço da idade materna, na probabilidade de um oócito segregar incorretamente seus cromossomos e dar origem a uma concepção aneuploide (na maioria das vezes trissômica).

Scope

Este tópico aborda a observação epidemiológica de que o risco de aneuploidia aumenta com a idade materna e as principais explicações mecanicistas — a parada prolongada dos oócitos, a deterioração gradual da coesão das cromátides-irmãs e a influência dos padrões de recombinação estabelecidos antes do nascimento. É uma referência sobre mecanismo e padrão, não uma fonte de aconselhamento reprodutivo individualizado.

Core questions

• Por que o risco de aneuploidia de oócitos aumenta com a idade materna?
• Como a parada prolongada do oócito e a perda de coesão contribuem para a segregação incorreta relacionada à idade?
• Que papel os padrões de recombinação estabelecidos na vida fetal desempenham na suscetibilidade dependente da idade?

Key concepts

• Parada prolongada do dictióteno (prófase I) dos oócitos
• Perda de coesão das cromátides-irmãs relacionada à idade
• Configurações de crossing-over suscetíveis (subótimas)
• Modelo de dois golpes (recombinação vulnerável mais declínio da coesão relacionado à idade)
• Enfraquecimento do ponto de checagem do fuso mitótico
• Aumento do risco de trissomia com a idade

Mechanisms

Os oócitos humanos entram em meiose e completam a recombinação durante a vida fetal, depois param na prófase I por anos a décadas antes de cada um ser recrutado para completar a meiose I na ovulação. A coesão das cromátides-irmãs, estabelecida precocemente, não é mensuravelmente reabastecida durante essa parada, portanto, acredita-se que se deteriore com o tempo; a coesão enfraquecida permite que os quiasmas deslizem e os cromossomos se separem prematuramente ou se segreguem incorretamente. Pares de cromossomos cujo crossing-over está ausente ou mal posicionado são especialmente vulneráveis, de modo que o mapa de recombinação estabelecido antes do nascimento interage com a perda de coesão relacionada à idade — um quadro de 'dois golpes' em que uma configuração de troca suscetível se torna um erro apenas quando a coesão falha. Trabalhos com organismos modelo mostram diretamente que a coesina reduzida predispõe oócitos envelhecidos à não disjunção, e análises genômicas de oócitos humanos ligam padrões de recombinação a resultados de segregação (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012; Subramanian & Bickel, 2008; Gilliland & Hawley, 2005; Ottolini et al., 2015).

Clinical relevance

O efeito da idade materna subjaz ao aumento relacionado à idade nas concepções trissômicas e na perda gestacional e faz parte da justificativa para considerações relacionadas à idade na interpretação citogenética e no rastreamento pré-natal. Esta entrada descreve a relação biológica e não é uma base para decisões individuais reprodutivas ou de rastreamento (Nagaoka et al., 2012).

Epidemiology

A associação entre o avanço da idade materna e a concepção aneuploide está entre os achados mais fortes e consistentemente reproduzidos na genética reprodutiva, observada em populações e cromossomos, com os aumentos mais acentuados em idades reprodutivas mais avançadas (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

History

A ligação entre a idade materna avançada e a síndrome de Down foi reconhecida no início do século XX e confirmada uma vez que a trissomia cromossômica foi identificada como sua causa. Com estudos de origem molecular estabelecendo que a maioria das trissomias surge na meiose materna, a atenção se voltou para o porquê da taxa de erro do oócito aumentar com a idade; as hipóteses de parada prolongada e deterioração da coesão, apoiadas por estudos em organismos modelo e oócitos humanos, tornaram-se a estrutura principal (Hassold & Hunt, 2001; Gilliland & Hawley, 2005; Nagaoka et al., 2012).

Debates

Contribuição relativa da perda de coesão versus outros defeitos relacionados à idade

A perda de coesão das cromátides-irmãs durante a longa parada do oócito é uma explicação principal para o efeito da idade materna, mas o grau em que o enfraquecimento do ponto de checagem, o fuso e outros defeitos contribuem, e se o declínio da coesão por si só é suficiente, permanece sob investigação ativa.

Key figures

• Terry Hassold
• Patricia Hunt
• R. Scott Hawley
• Sharon Bickel

Seminal works

• hassold-hunt-2001
• nagaoka-2012
• gilliland-hawley-2005

Frequently asked questions

Por que o risco de aneuploidia aumenta com a idade materna?

Os oócitos humanos ficam em parada por muitos anos antes de completar a meiose, e a coesão molecular que mantém os cromossomos unidos é pensada para se deteriorar ao longo desse tempo, tornando os cromossomos mais propensos a segregar incorretamente em oócitos mais velhos.

O efeito da idade materna é o mesmo para todos os cromossomos?

Não. O aumento de erros relacionado à idade não é uniforme; os cromossomos diferem em sua suscetibilidade, refletindo em parte as diferenças em seus padrões de recombinação e quão facilmente sua coesão é comprometida.