Aneuploidia de Oócitos, Declínio da Qualidade e Idade Materna Avançada

Com o avanço da idade materna, uma proporção crescente de oócitos apresenta um número incorreto de cromossomos — aneuploidia — e esta é a principal razão biológica pela qual a concepção se torna mais difícil, o aborto espontâneo mais frequente e as condições cromossômicas, como a trissomia do 21, mais comuns em mulheres mais velhas. Os erros surgem principalmente durante as divisões meióticas que um oócito deve completar após décadas de interrupção, juntamente com um declínio mais amplo na qualidade do oócito.

Definition

A aneuploidia de oócitos é a presença de um número de cromossomos diferente do complemento haploide normal em um óvulo, resultante de erros de segregação cromossômica na meiose; o efeito da idade materna avançada é o aumento bem documentado na frequência de tais erros, e no declínio de qualidade associado, à medida que a mulher envelhece.

Scope

Este tópico aborda o aumento de erros cromossômicos em oócitos relacionados à idade materna, os mecanismos meióticos e celulares que se acredita estarem subjacentes a ele, e os efeitos resultantes na fertilidade e nos resultados da gravidez. É uma explicação de referência sobre biologia e epidemiologia, não uma orientação clínica.

Core questions

• Por que a taxa de oócitos cromossomicamente anormais aumenta com a idade materna?
• Quais etapas da meiose são mais propensas a erros em oócitos envelhecidos?
• Como a aneuploidia e o declínio da qualidade do oócito se traduzem em menor fertilidade e maior taxa de aborto espontâneo?
• Quais alterações celulares, como o declínio mitocondrial, acompanham o envelhecimento do oócito?

Key concepts

• Não disjunção meiótica
• Perda de coesão cromossômica
• Erros do fuso e do cinetócoro
• Disfunção mitocondrial em oócitos
• Idade materna avançada
• Risco de trissomia e aborto espontâneo
• Qualidade versus quantidade de oócitos

Mechanisms

Os oócitos humanos entram em meiose antes do nascimento e permanecem em prófase I até a ovulação, às vezes por décadas, de modo que a maquinaria molecular que mantém as cromátides irmãs unidas (coesina) e que alinha os cromossomos no fuso meiótico deve permanecer funcional por muitos anos. Revisões da meiose de mamíferos descrevem como erros na coesão cromossômica, na montagem do fuso e no ponto de verificação da montagem do fuso produzem não disjunção e óvulos aneuploides, e como esses processos são centrais para a infertilidade feminina relacionada à idade (Handel & Schimenti, 2010). O declínio do número e da função mitocondrial em oócitos envelhecidos reduz a energia disponível para a segregação cromossômica precisa e para o desenvolvimento embrionário precoce, contribuindo para o declínio mais amplo da qualidade (May-Panloup et al., 2016).

Clinical relevance

O aumento da aneuploidia de oócitos relacionado à idade explica por que a fecundabilidade diminui e as taxas de aborto espontâneo e anomalias cromossômicas aumentam com a idade materna, e enquadra por que a idade materna é uma variável prognóstica central no aconselhamento reprodutivo e na interpretação dos resultados da reprodução assistida. Esta entrada descreve mecanismos e padrões populacionais para referência e não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Epidemiology

A fecundabilidade diminui e o tempo para a gravidez aumenta com a idade, especialmente após os trinta e poucos anos (Gnoth et al., 2003). A proporção de oócitos e embriões aneuploides aumenta acentuadamente no mesmo período, paralelamente ao conhecido aumento na incidência de concepções trissômicas e de abortos espontâneos clinicamente reconhecidos com o avanço da idade materna.

Evidence & guidelines

A compreensão mecanicista baseia-se em estudos genéticos e de biologia celular da meiose (Handel & Schimenti, 2010) e do envelhecimento mitocondrial de oócitos (May-Panloup et al., 2016), enquanto dados de coorte demográficos documentam o declínio de fertilidade associado (Gnoth et al., 2003). Recomendações específicas de rastreamento e aconselhamento pertencem a diretrizes obstétricas e genéticas fora do escopo desta visão geral.

History

A associação entre idade materna e síndrome de Down foi reconhecida no início do século XX, e a base cromossômica da trissomia do 21 foi estabelecida em 1959. Décadas subsequentes de trabalho citogenético e molecular localizaram o efeito da idade em grande parte em erros da meiose materna, e estudos genéticos pré-implantacionais modernos quantificaram o aumento acentuado da aneuploidia de oócitos e embriões com a idade.

Debates

Qual defeito meiótico impulsiona o efeito da idade materna?

A perda da coesão cromossômica estabelecida antes do nascimento, o enfraquecimento do ponto de verificação da montagem do fuso e o declínio mitocondrial foram todos propostos como contribuintes primários; sua importância relativa no envelhecimento de oócitos humanos permanece uma questão de pesquisa ativa.

Seminal works

• handel-2010
• may-panloup-2016

Frequently asked questions

Por que os óvulos de mulheres mais velhas são mais propensos a serem cromossomicamente anormais?

Os oócitos iniciam a meiose antes do nascimento e permanecem em repouso por anos, de modo que os sistemas moleculares que mantêm os cromossomos juntos e os segregam com precisão podem se deteriorar com o tempo, aumentando erros como a não disjunção à medida que a mulher envelhece.

A aneuploidia de oócitos é o mesmo que reserva ovariana diminuída?

Não. A reserva ovariana diminuída diz respeito a quantos folículos permanecem (quantidade), enquanto a aneuploidia de oócitos diz respeito à qualidade cromossômica dos óvulos; ambos pioram com a idade, mas são dimensões distintas do envelhecimento reprodutivo.