Via de Sinalização NF-kappaB

NF-kappaB é uma família de fatores de transcrição que está no centro das respostas inflamatórias, imunes e de estresse. Em células em repouso, é mantido inativo no citoplasma por proteínas inibidoras (IkappaB); sinais que desencadeiam a degradação de IkappaB liberam NF-kappaB para entrar no núcleo e ativar genes para inflamação, sobrevivência celular e defesa imune.

Definition

A sinalização de NF-kappaB é uma via na qual um estímulo ativa o complexo IkappaB quinase, levando à fosforilação e degradação proteassômica dos inibidores de IkappaB; os dímeros de NF-kappaB liberados translocam para o núcleo e se ligam aos elementos de DNA kappaB para regular a transcrição de genes inflamatórios e de sobrevivência.

Scope

A entrada abrange as vias de ativação canônica e não canônica de NF-kappaB, o mecanismo de degradação do inibidor que as controla, os programas genéticos que induzem e as ligações da via com a inflamação crônica e o câncer. É material de referência sobre o mecanismo, não aconselhamento clínico.

Core questions

• Como o NF-kappaB é mantido inativo até a chegada de um sinal?
• O que distingue a via de ativação canônica da não canônica?
• Como uma via produz programas genéticos diversos e específicos para cada estímulo?
• Por que a ativação crônica de NF-kappaB liga a inflamação ao câncer?

Key concepts

• Sequestro por inibidor (IkappaB)
• Complexo IkappaB quinase (IKK)
• Degradação proteassômica regulada
• Vias canônicas e não canônicas
• Elementos de resposta kappaB
• Indução de genes inflamatórios e pró-sobrevivência
• Feedback negativo através da ressíntese de IkappaBalpha

Mechanisms

Em células não estimuladas, os dímeros de NF-kappaB são ligados por proteínas IkappaB que mascaram seu sinal de localização nuclear. Uma ampla gama de estímulos, incluindo citocinas inflamatórias e produtos microbianos, ativam o complexo IkappaB quinase (IKK), que fosforila IkappaB e o marca para ubiquitinação e destruição proteassômica. O NF-kappaB liberado então se move para o núcleo e se liga aos elementos kappaB para induzir genes-alvo (Hayden & Ghosh, 2008). Uma via canônica depende de IKK-beta e degradação rápida de IkappaB, enquanto uma via não canônica processa uma proteína precursora para liberar dímeros distintos (Oeckinghaus & Ghosh, 2009). A resposta é autolimitante, em parte porque NF-kappaB induz a ressíntese de seu próprio inibidor.

Clinical relevance

Como NF-kappaB impulsiona a expressão de genes inflamatórios e anti-apoptóticos, a atividade sustentada está implicada na inflamação crônica e na conexão entre inflamação e desenvolvimento de tumores (Coussens & Werb, 2002). Esta entrada apresenta essas associações como conhecimento de fundo e não é um guia para diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

A via é definida por extensos estudos bioquímicos, genéticos e estruturais resumidos em revisões autorizadas; é ciência de referência, e não objeto de diretrizes clínicas. As revisões citadas representam a visão consensual de seu mecanismo e ligações com doenças.

History

NF-kappaB foi identificado pela primeira vez em meados da década de 1980 como um fator nuclear que se liga ao intensificador da cadeia leve kappa de imunoglobulina em células B, sendo então reconhecido como um regulador induzível presente em muitos tipos de células. Trabalhos subsequentes definiram os inibidores de IkappaB e o complexo IKK, estabelecendo o paradigma de degradação do inibidor que agora organiza a compreensão da via.

Key figures

• David Baltimore
• Sankar Ghosh
• Matthew S. Hayden
• Lisa M. Coussens

Seminal works

• hayden-2008
• oeckinghaus-2009

Frequently asked questions

Como o NF-kappaB é ativado tão rapidamente após um sinal?

Não precisa ser recém-sintetizado; ele já está presente no citoplasma, retido por um inibidor, então a degradação desse inibidor libera o NF-kappaB pré-existente para agir em minutos.

Que tipos de genes o NF-kappaB ativa?

Principalmente genes envolvidos na inflamação, defesa imune e sobrevivência celular, razão pela qual é central para a defesa do hospedeiro e, quando cronicamente ativo, para doenças inflamatórias.