Sinalização e Transcrição STAT

As proteínas STAT (transdutor de sinal e ativador de transcrição) são fatores de transcrição citoplasmáticos latentes que transportam sinais diretamente dos receptores de citocinas e fatores de crescimento da superfície celular para o núcleo. Após a fosforilação pelas Janus quinases (JAKs) associadas ao receptor, as STATs dimerizam, entram no núcleo e ativam genes-alvo, tornando a via JAK-STAT uma das rotas mais diretas de sinal para transcrição na biologia celular.

Definition

A sinalização STAT é uma via na qual a ligação do ligante a um receptor de citocina ou fator de crescimento ativa as tirosina quinases JAK associadas ao receptor, que fosforilam as proteínas STAT; as STATs fosforiladas dimerizam, translocam para o núcleo e se ligam a elementos específicos do DNA para regular a transcrição.

Scope

Este verbete aborda a arquitetura da via JAK-STAT, o ciclo de ativação das proteínas STAT, os programas genéticos que elas controlam na imunidade e no crescimento, e como o sistema é regulado e se desregula em doenças. É um material de referência mecanicista, não uma orientação clínica.

Core questions

• Como os receptores que carecem de atividade quinase intrínseca transmitem um sinal para o núcleo?
• O que confere especificidade entre os diferentes membros da família STAT?
• Como a atividade STAT é desativada após uma resposta?
• Por que a ativação persistente de STAT está associada ao câncer e à inflamação?

Key concepts

• Fator de transcrição citoplasmático latente
• Janus quinases (JAKs)
• Fosforilação de tirosina e dimerização por domínio SH2
• Translocação nuclear e ligação ao DNA
• Sinalização de interferon e citocinas
• Regulação negativa por SOCS e fosfatases
• Ativação constitutiva de STAT3 no câncer

Mechanisms

Uma citocina ou fator de crescimento liga-se ao seu receptor, aproximando as cadeias do receptor e ativando as JAKs ancoradas em suas caudas citoplasmáticas. As JAKs fosforilam resíduos de tirosina no receptor e nas proteínas STAT recrutadas. As STATs fosforiladas usam seus domínios SH2 para dimerizar, translocar para o núcleo e ligar-se a elementos de resposta sequência-específicos para impulsionar a transcrição de genes-alvo (Darnell et al., 1994). Esta via subjaz à resposta celular a interferons e muitas outras citocinas (Stark et al., 1998). O sinal é terminado por fosfatases e por proteínas SOCS induzidas como inibidores de feedback. Como a mesma lógica de ativação de quinase acoplada ao receptor subjaz à sinalização mais ampla de fatores de crescimento, a JAK-STAT é frequentemente discutida juntamente com as vias de tirosina quinase de receptor (Lemmon & Schlessinger, 2010).

Clinical relevance

A ativação aberrante e persistente das proteínas STAT, particularmente da STAT3, é observada em muitos tipos de câncer e liga a inflamação à biologia tumoral (Yu et al., 2009), e defeitos hereditários nos componentes JAK-STAT causam imunodeficiência. Este verbete resume essas associações como conhecimento de referência; não fornece recomendações de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

A compreensão da sinalização STAT baseia-se em estudos bioquímicos e genéticos sintetizados em grandes revisões; a via é uma ciência de referência, e não o objeto de diretrizes de prática clínica. As revisões citadas resumem o mecanismo consensual e suas associações com doenças.

History

A via JAK-STAT foi descoberta no início da década de 1990 através de estudos sobre como os interferons induzem genes, trabalho que identificou as proteínas STAT como os efetores nucleares diretos e as JAKs como as quinases ativadoras. A estrutura, consolidada por Darnell, Stark, Kerr e colegas, rapidamente se generalizou dos interferons para uma ampla gama de citocinas e fatores de crescimento.

Key figures

• James E. Darnell
• George R. Stark
• Ian M. Kerr
• Robert D. Schreiber

Seminal works

• darnell-1994
• stark-1998
• yu-2009

Frequently asked questions

O que significa STAT?

STAT significa transdutor de sinal e ativador de transcrição, refletindo que a mesma proteína tanto retransmite o sinal do receptor quanto atua como um fator de transcrição no núcleo.

Como a via JAK-STAT difere das vias com muitos passos intermediários?

É incomumente direta: o próprio fator de transcrição é fosforilado no receptor e então se move diretamente para o núcleo, sem uma longa cascata de mensageiros separados entre eles.