Sinalização de Estresse Oxidativo

A sinalização de estresse oxidativo descreve como as células detectam e respondem às espécies reativas de oxigênio (ROS). Em níveis baixos e controlados, as ROS atuam como mensageiros de sinalização que oxidam reversivelmente cisteínas proteicas específicas; quando a produção de ROS supera as defesas antioxidantes, o estresse oxidativo resultante danifica lipídios, proteínas e DNA e ativa programas transcricionais protetores, mais proeminentemente a resposta antioxidante KEAP1-Nrf2.

Definition

A sinalização de estresse oxidativo é a transdução de sinal baseada em redox na qual as espécies reativas de oxigênio oxidam reversivelmente as cisteínas sensoras para transmitir sinais, e na qual um desequilíbrio que favorece os oxidantes em relação aos antioxidantes ativa programas protetores — principalmente a via KEAP1-Nrf2 — para restaurar a homeostase redox ou, se sobrecarregado, contribui para o dano macromolecular.

Scope

Esta entrada aborda o papel duplo das ROS como moléculas de sinalização e agentes danificadores, a química da cisteína sensível ao redox que sustenta a sinalização redox, e a resposta antioxidante KEAP1-Nrf2 que defende contra o estresse oxidativo. É uma referência mecanicista dentro da sinalização de resposta ao estresse celular e não fornece orientação clínica.

Core questions

• Como as espécies reativas de oxigênio podem atuar como sinais específicos em vez de apenas como danos indiscriminados?
• O que distingue a sinalização redox fisiológica do estresse oxidativo patológico?
• Como o sistema KEAP1-Nrf2 detecta oxidantes e monta uma resposta transcricional antioxidante?

Key concepts

• Espécies reativas de oxigênio (ROS)
• Homeostase redox e defesa antioxidante
• Oxidação reversível da cisteína
• Via KEAP1-Nrf2-ARE
• Peróxido de hidrogênio como molécula sinalizadora
• ROS mitocondriais
• Dano oxidativo a macromoléculas

Key theories

Sinalização redox via oxidação reversível da cisteína

A visão de que o peróxido de hidrogênio e oxidantes relacionados transmitem sinais específicos oxidando reversivelmente resíduos de cisteína reativos em proteínas-alvo, alterando sua atividade, de modo que as ROS funcionam como segundos mensageiros dentro de uma faixa fisiológica controlada.

Resposta antioxidante KEAP1-Nrf2

O modelo no qual a modificação por oxidantes ou eletrófilos das cisteínas sensoras em KEAP1 libera o fator de transcrição Nrf2 da degradação, permitindo que ele ative genes antioxidantes e de desintoxicação citoprotetores.

Mechanisms

As espécies reativas de oxigênio, geradas em grande parte pela respiração mitocondrial e NADPH oxidases, podem reagir com tióis de cisteína de baixo pKa em proteínas-alvo, formando reversivelmente ácidos sulfênicos e dissulfetos que alteram a atividade proteica; esta é a base química da sinalização redox. O principal sensor protetor é KEAP1, um adaptador para uma ubiquitina ligase E3 que normalmente direciona o fator de transcrição Nrf2 para degradação. A modificação por oxidantes ou eletrófilos das cisteínas sensoras de KEAP1 prejudica essa degradação, de modo que Nrf2 se acumula, entra no núcleo e ativa genes de elementos de resposta antioxidante que codificam enzimas antioxidantes e proteínas desintoxicantes. Quando as ROS excedem a capacidade de tamponamento desses sistemas, o dano oxidativo se acumula em lipídios, proteínas e DNA.

Clinical relevance

O estresse oxidativo está implicado no envelhecimento, neurodegeneração, doenças cardiovasculares e metabólicas, e câncer, onde a disfunção mitocondrial ou inflamação crônica aumenta as ROS e a resposta antioxidante é ativada. Esta entrada explica o mecanismo de sinalização para esclarecer essa biologia; não é uma base para decisões diagnósticas ou de tratamento individuais, e não endossa a suplementação antioxidante.

History

O conceito de estresse oxidativo como um desequilíbrio entre oxidantes e antioxidantes foi articulado na década de 1980. Trabalhos subsequentes reconheceram que as espécies reativas de oxigênio não são apenas subprodutos danosos, mas também moléculas de sinalização fisiológicas que atuam através da oxidação reversível da cisteína, e a descoberta do sistema KEAP1-Nrf2 forneceu a defesa indutível central contra o estresse oxidativo e eletrofílico.

Key figures

• Helmut Sies
• Navdeep S. Chandel
• Masayuki Yamamoto
• John D. Hayes

Seminal works

• schieber-2014
• tebay-2015

Frequently asked questions

As espécies reativas de oxigênio são sempre prejudiciais?

Não. Em níveis baixos e regulados, as ROS, como o peróxido de hidrogênio, atuam como moléculas de sinalização oxidando reversivelmente cisteínas proteicas específicas; o dano surge principalmente quando a produção de ROS sobrecarrega as defesas antioxidantes.

Como as células se defendem contra o estresse oxidativo?

Uma importante defesa indutível é a via KEAP1-Nrf2: os oxidantes modificam KEAP1, liberando o fator de transcrição Nrf2 para ativar genes que codificam enzimas antioxidantes e desintoxicantes.