Mediadores Inflamatórios e Sinalização por Citocinas

A inflamação é a resposta coordenada do hospedeiro à infecção e ao dano tecidual, orquestrada em grande parte por citocinas e outros mediadores solúveis. Essas moléculas sinalizadoras atuam localmente e sistemicamente para recrutar leucócitos, alterar o tônus vascular e a permeabilidade, e instruir a magnitude e o caráter das respostas imunes inatas e adaptativas.

Definition

Citocinas são pequenas proteínas secretadas que atuam como mensageiros intercelulares, ligando-se a receptores específicos para regular o crescimento, diferenciação, recrutamento e ativação de células imunes e outras; a inflamação é a resposta tecidual integrada que elas coordenam em reação à infecção ou dano.

Scope

Este tópico aborda as características cardinais da inflamação, as principais famílias de citocinas pró-inflamatórias e sua sinalização, o inflamassoma como plataforma para a ativação da família IL-1, e os mediadores contrarreguladores que resolvem a inflamação. Ele trata a inflamação como um tópico mecanicista na imunidade inata e não como orientação clínica.

Core questions

• Como os programas inflamatórios são desencadeados por sinais microbianos e de dano?
• Quais famílias de citocinas impulsionam, amplificam e resolvem a inflamação?
• Como os inflamassomas convertem a detecção na liberação de citocinas maduras da família IL-1?
• Como a inflamação é resolvida para limitar a lesão tecidual colateral?

Key concepts

• Sinais cardinais da inflamação
• Citocinas pró-inflamatórias (TNF, IL-1, IL-6)
• Interferons tipo I e tipo II
• Quimiocinas e recrutamento de leucócitos
• Inflamassoma e maturação de IL-1
• Resposta de fase aguda
• Mediadores anti-inflamatórios e pró-resolução (IL-10)
• Inflamação estéril versus infecciosa

Mechanisms

O engajamento de receptores de reconhecimento de padrões por sinais microbianos ou de dano ativa fatores de transcrição como o NF-kappaB, induzindo citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF, IL-1 e IL-6, juntamente com quimiocinas que recrutam leucócitos. As citocinas atuam através de cascatas de sinalização acopladas a receptores, incluindo a via JAK-STAT para muitos interferons e interleucinas, para reprogramar as células-alvo. O inflamassoma, um complexo multiproteico citosólico, ativa a caspase-1 para clivar a pró-IL-1-beta e a pró-IL-18 em suas formas ativas, fornecendo um segundo ponto de controle entre a detecção e a secreção. A resposta é contrariada por mediadores anti-inflamatórios e pró-resolução, como a IL-10, que restringem a produção de citocinas e promovem o retorno à homeostase, equilibrando a defesa do hospedeiro contra a lesão tecidual.

Clinical relevance

A biologia das citocinas sustenta a febre e a resposta de fase aguda, a fisiopatologia da sepse e dos estados de liberação de citocinas, doenças inflamatórias crônicas e auto-inflamatórias, e a base para terapias biológicas direcionadas a citocinas. Esta entrada descreve mecanismos para referência e não é uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

Evidence & guidelines

As descrições refletem revisões estabelecidas sobre inflamação e sinalização de citocinas, em vez de evidências clínicas quantitativas ou diretrizes de prática.

History

Os sinais cardinais da inflamação foram descritos na antiguidade, mas sua base molecular surgiu no século XX com a identificação de citocinas como os interferons, o fator de necrose tumoral e as interleucinas. A descoberta do inflamassoma nos anos 2000 esclareceu como a detecção de perigo é acoplada à maturação da citocina da família IL-1, integrando a inflamação com o aparato de detecção inata mais amplo.

Key figures

• Charles Janeway
• Jurg Tschopp
• Shizuo Akira
• Bharat Aggarwal

Seminal works

• takeuchi-2010
• schroder-2010
• chen-2010

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre uma citocina e uma quimiocina?

Quimiocinas são um subconjunto estruturalmente definido de citocinas cuja principal função é direcionar a migração de leucócitos ao longo de gradientes de concentração. A categoria mais ampla de citocinas também inclui mediadores que regulam o crescimento, a diferenciação e a ativação celular, em vez de quimiotaxia.

O que o inflamassoma faz?

O inflamassoma é um complexo proteico citosólico que, ao detectar certos sinais microbianos ou de perigo, ativa a caspase-1 para converter as precursoras IL-1-beta e IL-18 em suas formas ativas secretadas, fornecendo um gatilho controlado para uma potente sinalização inflamatória.