Sinalização do Fator de Crescimento Transformador Beta

A via do fator de crescimento transformador beta (TGF-beta) converte um ligante extracelular em uma resposta transcricional nuclear através de proteínas SMAD. A ligação do ligante ativa um par de serina/treonina quinases receptoras que fosforilam SMADs reguladas por receptor; estas se associam a um SMAD comum, entram no núcleo e regulam genes que controlam a parada do crescimento, a diferenciação e a produção da matriz extracelular.

Definition

A sinalização de TGF-beta é uma via na qual ligantes da família TGF-beta montam serina/treonina quinases receptoras do tipo II e tipo I; o receptor tipo I ativado fosforila SMADs reguladas por receptor, que formam complexo com o SMAD4 mediador comum, translocam para o núcleo e regulam a transcrição de genes-alvo em cooperação com outros fatores.

Scope

A entrada aborda o módulo ligante-receptor de TGF-beta, o ciclo de ativação e transporte nuclear de SMAD, os programas genéticos dependentes do contexto que a via controla e seus papéis duplos na doença. É material de referência sobre o mecanismo, não orientação clínica.

Core questions

• Como um receptor de serina/treonina quinase transmite um sinal para o núcleo?
• Qual é o papel das proteínas SMAD no transporte do sinal?
• Como a mesma via produz resultados opostos em diferentes contextos?
• Por que o TGF-beta pode atuar tanto como supressor tumoral quanto como promotor tumoral?

Key concepts

• Ligantes da superfamília TGF-beta
• Serina/treonina quinases receptoras do tipo I e tipo II
• SMADs reguladas por receptor (R-SMADs)
• SMAD4 mediador comum
• Translocação nuclear de SMAD e cofatores
• Saída transcricional dependente do contexto
• Inibição do crescimento e regulação da matriz extracelular

Mechanisms

Um ligante de TGF-beta une serina/treonina quinases receptoras do tipo II e tipo I; o receptor tipo II constitutivamente ativo fosforila e ativa o receptor tipo I, que por sua vez fosforila SMADs reguladas por receptor. Estes R-SMADs associam-se ao SMAD4 mediador comum, acumulam-se no núcleo e ligam-se ao DNA juntamente com outros fatores de transcrição e cofatores para regular genes-alvo (Shi & Massague, 2003). O programa genético real é altamente dependente do contexto, moldado pelos fatores parceiros e pelo estado da cromatina presentes em uma determinada célula, razão pela qual o TGF-beta pode produzir parada do crescimento em um ambiente e respostas muito diferentes em outro (Massague, 2012). A via é regulada em múltiplos níveis, incluindo SMADs inibitórios que fornecem feedback negativo.

Clinical relevance

A sinalização de TGF-beta tem um papel duplo bem descrito no câncer, restringindo o crescimento tumoral precoce, mas promovendo a invasão e a evasão imune mais tarde, e é um importante impulsionador da fibrose tecidual (Massague, 2012). Esta entrada apresenta essas associações como pano de fundo de referência e não é uma base para decisões de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

A via é estabelecida através de estudos bioquímicos, estruturais e genéticos sintetizados em grandes revisões e é ciência de referência, em vez de ser objeto de diretrizes clínicas. As revisões citadas representam o mecanismo consensual e suas ligações com doenças.

History

O TGF-beta foi nomeado por sua identificação precoce como um fator capaz de transformar certas células em cultura, mas seus receptores foram posteriormente descobertos como serina/treonina quinases, uma classe incomum para receptores de sinalização. A descoberta das proteínas SMAD na década de 1990 revelou como os receptores se conectam ao núcleo e estabeleceu a estrutura receptor-SMAD-transcrição usada hoje.

Key figures

• Joan Massague
• Yigong Shi
• Rik Derynck

Seminal works

• shi-2003
• massague-2012

Frequently asked questions

O que são proteínas SMAD?

SMADs são os mensageiros intracelulares da via TGF-beta: SMADs reguladas por receptor são fosforiladas no receptor ativado, então se associam ao SMAD4 e se movem para o núcleo para regular a transcrição.

Por que o TGF-beta é descrito como tendo efeitos opostos no câncer?

Sua saída depende do contexto celular; nos estágios iniciais, tende a restringir o crescimento celular, enquanto em tumores avançados pode promover a invasão e a evasão imune, de modo que o mesmo sinal produz resultados contrastantes.