Enovelamento Proteico e Montagem Enzimática

Antes que uma enzima possa catalisar qualquer coisa, sua cadeia polipeptídica recém-sintetizada deve se enovelar em uma forma tridimensional precisa, e muitas enzimas devem ainda montar várias cadeias em um complexo funcional. O enovelamento é impulsionado pela sequência de aminoácidos, mas é assistido na célula por chaperonas moleculares, e sua falha pode produzir proteínas inativas ou propensas à agregação.

Definition

O enovelamento proteico é o processo pelo qual uma cadeia polipeptídica adquire sua estrutura tridimensional funcional; a montagem enzimática é a associação subsequente de subunidades enoveladas (e quaisquer cofatores) na enzima completa e cataliticamente ativa.

Scope

A entrada abrange a base termodinâmica do enovelamento, o enovelamento assistido por chaperonas e o controle de qualidade, a montagem de subunidades em estruturas quaternárias e as consequências do enovelamento incorreto e da agregação. Trata o enovelamento e a montagem como bioquímica de referência e não é uma fonte de orientação clínica.

Core questions

• O que determina a estrutura enovelada de uma proteína?
• Como as chaperonas moleculares auxiliam o enovelamento na célula?
• Como as enzimas se montam a partir de múltiplas subunidades?
• O que acontece quando o enovelamento falha?

Key concepts

• Estado nativo e mínimo de energia livre
• A sequência determina a estrutura
• Chaperonas moleculares
• Montagem quaternária de subunidades
• Enovelamento incorreto e agregação de proteínas
• Formação de amiloide
• Predição computacional de estrutura

Key theories

Hipótese termodinâmica de Anfinsen

Sob condições fisiológicas, a conformação nativa de menor energia livre de uma proteína é codificada por sua sequência de aminoácidos, de modo que a informação de enovelamento necessária para a função reside na própria sequência.

Mechanisms

Um polipeptídeo nascente amostra conformações e colapsa em direção ao seu estado nativo, de menor energia livre, com a sequência especificando esse estado sob condições celulares. Como células superlotadas favorecem o enovelamento incorreto e a agregação, as chaperonas moleculares ligam-se a regiões hidrofóbicas expostas, previnem associações inadequadas e dão às cadeias repetidas chances de enovelar-se corretamente, enquanto os sistemas de controle de qualidade degradam aquelas que falham. Muitas enzimas então montam suas subunidades enoveladas e ligam os cofatores necessários para formar a holoenzima ativa. Quando o enovelamento dá errado, as proteínas podem perder a atividade ou converter-se em agregados ordenados, como as fibrilas amiloides. Avanços na predição computacional agora permitem a inferência precisa de estruturas enoveladas diretamente da sequência.

Clinical relevance

O enovelamento incorreto e a agregação de proteínas são características de uma série de doenças humanas, portanto, compreender o enovelamento e seu controle de qualidade é um pano de fundo importante para a pesquisa biomédica. Esta entrada descreve a biologia do enovelamento e da montagem para referência e não é uma base para diagnóstico ou tratamento.

History

Os experimentos de reenovelamento de Anfinsen, sintetizados em seu relato de 1973, estabeleceram que a sequência codifica a estrutura e levantaram o enigma de como o enovelamento ocorre tão rapidamente. A descoberta subsequente de chaperonas moleculares mostrou que, embora a termodinâmica governe o destino, a célula assiste ativamente o caminho e protege contra a agregação (Tyedmers e colegas, 2010). O trabalho sobre o enovelamento incorreto ligou o enovelamento aberrante à doença amiloide (Chiti e Dobson, 2006; Knowles e colegas, 2014), e métodos de aprendizado profundo (deep-learning) posteriormente alcançaram predição precisa da estrutura a partir da sequência (Jumper e colegas, 2021).

Key figures

• Christian B. Anfinsen
• Christopher M. Dobson
• F. Ulrich Hartl

Seminal works

• anfinsen-1973
• chiti-2006
• jumper-2021

Frequently asked questions

A sequência de uma proteína realmente contém toda a informação necessária para o enovelamento?

Sob condições fisiológicas, a estrutura nativa é o estado de menor energia livre da sequência, portanto, a informação de enovelamento é codificada na sequência; na célula superlotada, no entanto, as chaperonas são frequentemente necessárias para atingir esse estado de forma eficiente e evitar a agregação.

Por que a montagem enzimática é importante para a atividade?

Muitas enzimas são ativas apenas como complexos multi-subunidades enovelados com seus cofatores no lugar; o enovelamento e a montagem corretos são pré-requisitos para a formação do sítio ativo intacto.