Enovelamento de Proteínas

O enovelamento de proteínas é o processo pelo qual uma cadeia polipeptídica atinge sua estrutura tridimensional funcional, governado pela termodinâmica e assistido na célula por chaperonas moleculares.

Definition

O enovelamento de proteínas é o processo espontâneo ou assistido pelo qual um polipeptídeo não estruturado adota sua conformação nativa, biologicamente ativa, determinada em grande parte por sua sequência de aminoácidos sob condições fisiológicas.

Scope

Este tópico abrange a base termodinâmica do enovelamento, o conteúdo de informação da sequência de aminoácidos, o enigma cinético de como o enovelamento ocorre rapidamente, a representação do panorama de energia (funil), a desnaturação e reenovelamento, e a maquinaria celular — chaperonas — que auxilia o enovelamento. Ele trata o enovelamento como um problema físico-químico.

Core questions

• A sequência de aminoácidos por si só determina a estrutura nativa?
• Como uma proteína pode se enovelar rapidamente apesar de um número astronômico de conformações possíveis?
• Quais forças termodinâmicas impulsionam o enovelamento?
• O que acontece de errado quando as proteínas se enovelam incorretamente?

Key theories

Hipótese termodinâmica de Anfinsen

Anfinsen demonstrou que uma proteína desnaturada pode se reenovelar ao seu estado nativo in vitro, concluindo que a estrutura nativa é a conformação termodinamicamente mais estável codificada inteiramente pela sequência de aminoácidos.

Paradoxo de Levinthal e o funil de enovelamento

Levinthal observou que a amostragem aleatória de todas as conformações levaria mais tempo do que a idade do universo, implicando que o enovelamento segue vias definidas; a resolução moderna é um panorama de energia em forma de funil que guia a cadeia em direção ao estado nativo.

Mechanisms

O enovelamento é impulsionado principalmente pelo efeito hidrofóbico, que enterra cadeias laterais apolares longe da água, com ligações de hidrogênio, empacotamento de van der Waals e interações eletrostáticas fornecendo especificidade. Em vez de pesquisar todas as conformações, a cadeia desce um panorama de energia livre em forma de funil em direção ao mínimo nativo; nas células, chaperonas como os sistemas Hsp70 e chaperoninas previnem a agregação e auxiliam o enovelamento sem especificar a estrutura final.

Clinical relevance

O problema do enovelamento e sua contraparte de enovelamento incorreto são fundamentais para a química de proteínas e para a previsão computacional de estruturas; o enovelamento incorreto e a agregação ilustram por que a fidelidade do enovelamento é importante. Este tratamento é mecanicista e não prescritivo.

History

Os experimentos de reenovelamento da ribonuclease de Anfinsen no início dos anos 1960 estabeleceram a hipótese termodinâmica; Levinthal articulou o paradoxo cinético em 1969; e a visão do panorama de energia desenvolvida ao longo dos anos 1990 reconciliou o enovelamento rápido com o vasto espaço conformacional.

Key figures

• Christian Anfinsen
• Cyrus Levinthal
• Ken Dill
• Peter Wolynes

Seminal works

• anfinsen1973
• levinthal1969
• dill2012

Frequently asked questions

O que é a desnaturação de proteínas?

A desnaturação é a perda da estrutura enovelada de uma proteína — causada por calor, mudança de pH ou agentes químicos — que geralmente abole a função; em alguns casos, é reversível ao restaurar as condições nativas.

O que as chaperonas fazem?

As chaperonas moleculares ligam-se a cadeias parcialmente enoveladas para prevenir o enovelamento incorreto e a agregação e fornecem um ambiente protegido para o enovelamento, sem ditar a estrutura nativa final codificada pela sequência.