Fidelidade da Tradução e Taxa de Erro

A fidelidade da tradução é a precisão com que o ribossomo converte uma sequência de RNA mensageiro na sequência correta de aminoácidos. Apesar de uma taxa de erro média da ordem de um erro a cada poucos milhares de códons, a fidelidade é alcançada através de múltiplos passos de seleção e revisão (proofreading), e seus limites moldam a qualidade das proteínas e a evolução das sequências codificadoras.

Definition

A fidelidade da tradução é o grau em que a síntese proteica incorpora os aminoácidos especificados pela sequência de códons do mRNA; a taxa de erro é a frequência de incorporação incorreta de aminoácidos (ou outros eventos de codificação errônea) por códon traduzido.

Scope

Esta entrada aborda como o ribossomo e as aminoacil-tRNA sintetases selecionam os substratos corretos, como a revisão cinética (kinetic proofreading) reduz erros, a magnitude e os tipos típicos de erro translacional, e as consequências biológicas da má tradução. Trata a precisão translacional como um tópico molecular e não aborda a tomada de decisões clínicas.

Core questions

• Quais etapas da tradução determinam a precisão e onde surgem os erros?
• Como o ribossomo discrimina tRNAs aminoacilados cognatos de quase-cognatos?
• Qual é a taxa de erro típica e como ela é ajustada?
• Quais são as consequências celulares e evolutivas da má tradução?

Key concepts

• Decodificação códon-anticódon
• tRNA cognato versus quase-cognato
• Seleção inicial e revisão (proofreading)
• EF-Tu e hidrólise de GTP
• Edição por aminoacil-tRNA sintetase
• Leitura errônea (misreading) e desvio de quadro de leitura (frameshifting)
• Uso e otimalidade do códon

Key theories

Revisão cinética (Kinetic proofreading)

A precisão é aprimorada além da simples discriminação de equilíbrio por uma etapa irreversível (hidrólise de GTP na EF-Tu) interposta entre dois pontos de seleção, dando ao ribossomo múltiplas oportunidades de rejeitar um tRNA quase-cognato.

Má tradução como uma restrição à evolução da sequência codificadora

Como os erros translacionais geram proteínas mal dobradas com custos de aptidão, a seleção favorece códons e sequências que são robustas à má tradução, ligando a precisão translacional a padrões de uso de códons em todo o genoma.

Mechanisms

A fidelidade é imposta em duas etapas principais. As aminoacil-tRNA sintetases carregam cada tRNA com seu aminoácido correto e muitas revisam (proofread) produtos carregados incorretamente através de domínios de edição. Durante a decodificação, o centro de decodificação da subunidade pequena ribossômica monitora a geometria da hélice códon-anticódon; o pareamento de bases correto desencadeia mudanças conformacionais que promovem a hidrólise de GTP pela EF-Tu e a acomodação do tRNA, enquanto substratos quase-cognatos são mais frequentemente rejeitados. A interposição da hidrólise de GTP entre a seleção inicial e a revisão (proofreading) proporciona revisão cinética, multiplicando a discriminação. Erros que escapam a essas verificações incluem a má incorporação de aminoácidos, o desvio de quadro de leitura (frameshifting) e a leitura completa (readthrough). O uso e a otimalidade do códon influenciam ainda mais a velocidade e a precisão do alongamento.

Clinical relevance

Os antibióticos aminoglicosídeos atuam em parte ligando-se ao centro de decodificação e reduzindo a fidelidade em bactérias, e a precisão translacional alterada tem sido estudada no contexto de estresse, envelhecimento e certos modelos de doenças. Este material é apresentado como bioquímica de base e não é uma orientação para diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

A compreensão mecanicista aqui apresentada baseia-se em estudos estruturais e bioquímicos do ribossomo e em análises quantitativas das taxas de erro e do uso de códons, e não em diretrizes clínicas.

History

O reconhecimento de que a tradução é de alta fidelidade, mas propensa a erros, data das décadas de 1960-1970, quando foram introduzidas as medições de má incorporação e o conceito de revisão (proofreading) (Hopfield; Ninio). Estudos estruturais do ribossomo bacteriano por volta de 2000, incluindo a estrutura da subunidade 30S, revelaram o centro de decodificação em resolução atômica e explicaram como o ribossomo detecta o pareamento de bases correto, trabalho que contribuiu para o Prêmio Nobel de Química de 2009 pela estrutura do ribossomo.

Debates

O que define o nível ótimo de precisão translacional?

Maior fidelidade custa tempo e energia, então as células parecem ajustar a precisão em vez de maximizá-la; a força com que a má tradução restringe a evolução da sequência em comparação com outras forças permanece uma área de modelagem e medição ativas.

Key figures

• Venki Ramakrishnan
• Rachel Green
• Hani Zaher
• Marina Rodnina
• D. Allan Drummond

Seminal works

• zaher2009
• ramakrishnan2002
• carter2000
• drummond2008

Frequently asked questions

Qual a precisão da tradução?

A má incorporação de aminoácidos ocorre tipicamente a uma taxa da ordem de um erro a cada poucos milhares de códons, embora o valor exato varie com o códon, a abundância de tRNA e as condições. O ribossomo atinge isso através da seleção de substrato mais a revisão cinética (kinetic proofreading).

Por que a má tradução é importante?

Erros podem produzir proteínas mal dobradas que sobrecarregam o sistema de controle de qualidade, e o custo de aptidão do dobramento incorreto é considerado um fator que molda o uso de códons. Alguns antibióticos reduzem deliberadamente a fidelidade translacional bacteriana.