Heteroplasmia

Heteroplasmia é a presença de mais de uma sequência de DNA mitocondrial dentro de uma única célula, tecido ou indivíduo, tipicamente uma mistura de moléculas normais (selvagens) e variantes. Como cada célula carrega muitas cópias de mtDNA, uma variante patogênica raramente afeta todas elas; a proporção que é mutante, o nível de heteroplasmia, é um determinante central de se e como a disfunção mitocondrial aparece.

Definition

Heteroplasmia é a coexistência de dois ou mais genótipos distintos de DNA mitocondrial dentro de uma célula, tecido ou indivíduo; a fração de moléculas que carregam uma dada variante é o nível de heteroplasmia, em contraste com a homoplasmia, onde todas as cópias compartilham uma sequência.

Scope

Este tópico define heteroplasmia e sua contraparte homoplasmia, explica como as proporções mutantes mudam entre células e gerações através da partição aleatória e do gargalo genético, e introduz o efeito limiar pelo qual um fenótipo emerge apenas acima de uma carga mutante crítica. Ele trata a heteroplasmia como um conceito mecanicista; descrições clínicas de síndromes específicas pertencem a tópicos de genética clínica.

Core questions

• O que significa para uma célula ser heteroplásmica em vez de homoplásmica?
• Como a proporção de mtDNA mutante muda entre células, tecidos e gerações?
• O que é o efeito limiar e por que ele é importante?
• Como o gargalo genético influencia a heteroplasmia na prole?
• Por que os níveis de heteroplasmia podem diferir entre os tecidos na mesma pessoa?

Key concepts

• Heteroplasmia versus homoplasmia
• Nível de heteroplasmia (fração mutante)
• Efeito limiar para expressão bioquímica e clínica
• Partição aleatória de mtDNA na divisão celular (segregação replicativa)
• Gargalo genético mitocondrial
• Distribuição de heteroplasmia tecido-específica
• Seleção a favor ou contra variantes na linhagem germinativa

Mechanisms

Como uma célula contém muitas moléculas de mtDNA, uma nova variante surge em um contexto de cópias do tipo selvagem, criando heteroplasmia. Quando a célula se divide, as cópias de mtDNA são particionadas mais ou menos aleatoriamente entre as células-filhas (segregação replicativa), de modo que as proporções mutantes podem aumentar em algumas linhagens e diminuir em outras, produzindo variação de tecido para tecido. Um defeito bioquímico, e qualquer fenótipo resultante, tipicamente aparece apenas quando a fração mutante excede um limiar, muitas vezes uma alta proporção para muitas mutações pontuais patogênicas e deleções, de modo que os genomas do tipo selvagem restantes podem compensar abaixo desse nível (Wallace, 1999). Entre gerações, um gargalo de desenvolvimento durante a oogênese, no qual apenas um subconjunto de moléculas de mtDNA efetivamente popula a próxima geração, pode desviar acentuadamente a heteroplasmia da prole do nível da mãe (Wai e colegas, 2008), e a seleção da linhagem germinativa pode atuar contra as variantes mais prejudiciais (Fan e colegas, 2008). O sequenciamento sensível mostrou que a heteroplasmia de baixo nível é generalizada mesmo em tecidos saudáveis (He e colegas, 2010).

Clinical relevance

A heteroplasmia e o efeito limiar ajudam a explicar por que a mesma variante de mtDNA pode causar doença grave em uma pessoa e permanecer silenciosa em outra, e por que a gravidade pode diferir entre órgãos e mudar com a idade. Essa compreensão fundamenta como a variabilidade e a recorrência são interpretadas em condições mitocondriais; a entrada é educacional e não fornece orientação prognóstica ou de tratamento individualizada.

History

À medida que as mutações patogênicas do mtDNA foram identificadas no final da década de 1980, ficou claro que os indivíduos afetados frequentemente carregavam misturas de genomas mutantes e normais, e o efeito limiar foi invocado para explicar por que o fenótipo dependia da proporção mutante. O trabalho nos anos 2000 esclareceu a base quantitativa do gargalo intergeracional e demonstrou a seleção da linhagem germinativa, enquanto o sequenciamento profundo revelou mais tarde que a heteroplasmia de baixo nível é uma característica comum de tecidos normais.

Debates

Como o gargalo intergeracional é gerado?

Se as rápidas mudanças na heteroplasmia entre mãe e prole surgem principalmente de uma redução no número de cópias de mtDNA, da replicação de apenas uma subpopulação de genomas, ou da partição física, tem sido investigado e debatido, com evidências apontando para a replicação de um subconjunto de moléculas.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Eric A. Shoubridge
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• wallace-1999
• wai-2008

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre heteroplasmia e homoplasmia?

Homoplasmia significa que todas as cópias de DNA mitocondrial de uma célula compartilham a mesma sequência; heteroplasmia significa que a célula carrega uma mistura de duas ou mais sequências, geralmente moléculas normais e variantes juntas.

Por que o nível de heteroplasmia é importante para a doença?

Muitas variantes patogênicas de mtDNA causam um defeito bioquímico apenas quando a fração mutante ultrapassa um limiar; abaixo desse nível, os genomas normais restantes podem compensar, razão pela qual uma heteroplasmia mais alta tende a se associar a efeitos mais graves.