Genética e Herança Mitocondrial
A genética mitocondrial é o estudo do pequeno genoma circular contido nas mitocôndrias (mtDNA) e das regras distintivas pelas quais ele é transmitido e expresso. Ao contrário do genoma nuclear, o mtDNA está presente em muitas cópias por célula, é herdado quase exclusivamente pela linhagem materna e não segue a segregação mendeliana, dando origem a padrões de herança e mecanismos de doença que fogem às regras mendelianas clássicas.
Definition
A genética mitocondrial diz respeito à estrutura, transmissão, variação e manutenção do genoma mitocondrial, um DNA extracomossômico, multicópia, herdado maternalmente, cuja população dentro e entre as células determina o fenótipo mitocondrial e o risco de doença.
Scope
Esta área orienta o leitor sobre o genoma mitocondrial humano e sua biologia: como o mtDNA é estruturado e organizado, como é transmitido da mãe para a prole, por que uma célula pode carregar uma mistura de moléculas normais e mutantes (heteroplasmia), os tipos de variantes patogênicas que o mtDNA acumula e como o genoma é replicado e renovado. Situa a herança mitocondrial ao lado da herança mendeliana como um sistema de transmissão contrastante e não mendeliano. A cobertura detalhada de cada tema encontra-se nos tópicos filhos.
Sub-topics
Core questions
- Como o genoma mitocondrial é organizado e como ele difere do genoma nuclear?
- Por que o mtDNA é herdado maternalmente em vez de seguir as regras mendelianas?
- Como uma célula passa a carregar uma mistura de mtDNA selvagem e mutante, e o que determina a proporção?
- Que tipos de mutações afetam o mtDNA e como elas causam doenças?
- Como o mtDNA é copiado e degradado independentemente do ciclo celular nuclear?
Key concepts
- DNA mitocondrial (mtDNA) como um genoma multicópia
- Herança materna (uniparental)
- Heteroplasmia e homoplasmia
- Efeito limiar para defeito bioquímico
- Gargalo genético mitocondrial
- Replicação relaxada (mitótica) independente do ciclo celular
- Haplogrupos mitocondriais
Mechanisms
O genoma mitocondrial humano é um DNA circular compacto de cerca de 16,6 kilobases que codifica 13 subunidades da cadeia respiratória, 22 tRNAs e 2 rRNAs, totalmente sequenciado por Anderson e colegas em 1981. Cada célula contém centenas a milhares de cópias de mtDNA, e estas são transmitidas através do citoplasma do óvulo, de modo que a prole herda seu mtDNA da mãe. Como as cópias são distribuídas para as células-filhas sem a mecânica ordenada da mitose ou meiose, uma célula pode carregar apenas uma sequência (homoplasmia) ou uma mistura de variantes (heteroplasmia); a proporção de uma variante patogênica geralmente deve exceder um limiar antes que um fenótipo bioquímico e clínico apareça. A replicação e a degradação ocorrem durante todo o ciclo celular, em vez de serem restritas à fase S, e um gargalo de desenvolvimento durante a oogénese pode alterar drasticamente as proporções das variantes entre as gerações.
Clinical relevance
A genética mitocondrial explica um grupo de distúrbios clinicamente importantes que afetam principalmente tecidos com alta demanda energética, como músculo, cérebro, coração e nervo óptico, e explica por que tais condições podem ser transmitidas de uma mãe afetada para todos os seus filhos, mas variam amplamente em gravidade. A compreensão da transmissão materna, da heteroplasmia e do efeito limiar informa como clínicos e famílias interpretam a recorrência e a variabilidade. Esta entrada é um pano de fundo educacional sobre os mecanismos de herança e não é uma base para diagnóstico individual, aconselhamento ou decisões de tratamento.
Epidemiology
Variantes patogênicas do mtDNA são uma causa reconhecida de doença metabólica hereditária; estudos populacionais resumidos em revisões estimam que as doenças mitocondriais, juntamente com as doenças mitocondriais codificadas nuclearmente, afetam cerca de 1 em 5.000 pessoas, tornando-as uma das condições metabólicas hereditárias mais comuns, embora os números precisos variem de acordo com a averiguação.
History
A genética mitocondrial emergiu quando o genoma mitocondrial humano foi completamente sequenciado em 1981, revelando sua organização compacta e um código genético ligeiramente variante. A demonstração de que o mtDNA humano é herdado maternalmente (Giles e colegas, 1980) estabeleceu sua transmissão não mendeliana. Durante o final da década de 1980, a descoberta de deleções e mutações pontuais patogênicas do mtDNA ligou o genoma diretamente à doença humana, e as décadas subsequentes esclareceram a heteroplasmia, o efeito limiar e o gargalo genético como a estrutura agora usada para entender a herança mitocondrial.
Key figures
- Douglas C. Wallace
- Frederick Sanger
- Salvatore DiMauro
- Eric A. Schon
- Douglass M. Turnbull
Related topics
Seminal works
- anderson-1981
- giles-1980
- wallace-1999
Frequently asked questions
- Como a herança mitocondrial difere da herança mendeliana?
- A herança mendeliana segue genes nucleares que vêm igualmente de ambos os pais e segregam de forma previsível. O DNA mitocondrial é herdado quase inteiramente da mãe, existe em muitas cópias por célula e não segrega de forma mendeliana, portanto, sua transmissão e a gravidade dos traços associados são menos previsíveis.
- Todas as pessoas herdam mitocôndrias de suas mães?
- Em humanos, o mtDNA é transmitido através do óvulo, portanto, em circunstâncias normais, a prole herda seu genoma mitocondrial da mãe; a contribuição paterna é normalmente eliminada e quaisquer exceções são raras.