Replicação e Renovação do DNA Mitocondrial

O DNA mitocondrial é copiado e degradado continuamente, independentemente do ciclo celular nuclear, por um conjunto dedicado de enzimas mitocondriais. Essa replicação e renovação relaxada e contínua mantém o número de cópias de mtDNA da célula e explica por que genomas mutantes e selvagens podem mudar de proporção ao longo do tempo, mesmo em células que não estão se dividindo.

Definition

A replicação e renovação do DNA mitocondrial é a cópia e degradação contínua e independente do ciclo celular do mtDNA, realizada por proteínas mitocondriais de replicação e manutenção, que sustenta e regula o número de moléculas de mtDNA por célula.

Scope

Este tópico aborda como o genoma mitocondrial é replicado e mantido: a região de controle como local das origens de replicação e promotores, a maquinaria de replicação central (a DNA polimerase de mtDNA, helicase e proteínas de ligação de fita simples), o conceito de replicação relaxada desvinculada do ciclo celular e a renovação contínua que regula o número de cópias. Não abrange o conteúdo genético do genoma (um tópico de estrutura relacionado) ou as consequências de erros de replicação como doença (um tópico de mutações), exceto de passagem.

Core questions

• Como o DNA mitocondrial é replicado e onde a replicação e a transcrição começam?
• Quais proteínas compõem a maquinaria de replicação mitocondrial?
• O que significa replicação 'relaxada' e como ela difere da replicação do DNA nuclear?
• Como o número de cópias de mtDNA é mantido através da renovação contínua?
• Por que a replicação independente do ciclo celular permite que a heteroplasmia mude ao longo do tempo?

Key concepts

• Origens e promotores da região de controle (D-loop)
• Replicação relaxada, desvinculada do ciclo celular
• DNA polimerase gama mitocondrial (POLG)
• Helicase TWINKLE e proteína de ligação de fita simples mitocondrial
• Síntese e degradação contínuas (renovação)
• Regulação do número de cópias de mtDNA
• Segregação replicativa de genomas

Mechanisms

A replicação do mtDNA animal inicia-se na região de controle não codificante e é impulsionada por uma pequena maquinaria dedicada, em vez do aparato de replicação nuclear: a DNA polimerase gama mitocondrial sintetiza novas fitas, uma helicase (TWINKLE) desenrola o molde e uma proteína de ligação de fita simples estabiliza a fita exposta, com a transcrição fornecendo primers (Clayton, 1982; Gustafsson e colaboradores, 2016). A sequência humana completa (Anderson e colaboradores, 1981) localizou a região de controle e seus elementos reguladores. Crucialmente, a replicação do mtDNA é 'relaxada', ela prossegue durante todo o ciclo celular e continua mesmo em células não-divisorias e pós-mitóticas, em contraste com o DNA nuclear, que é copiado uma vez por fase S. As moléculas são continuamente sintetizadas e degradadas, e essa renovação mantém o número de cópias dentro de uma faixa regulada. Como as moléculas individuais são replicadas e particionadas sem a estrita contabilidade do ciclo celular, as proporções relativas de genomas variantes e selvagens podem variar, permitindo que a heteroplasmia mude ao longo do tempo.

Clinical relevance

As proteínas que replicam e mantêm o mtDNA são elas próprias codificadas no núcleo, e defeitos nessa maquinaria podem comprometer a integridade ou quantidade do genoma mitocondrial, ligando a genética nuclear à função mitocondrial. A compreensão da replicação e renovação relaxada também explica como as proporções de genomas mutantes podem mudar nos tecidos ao longo da vida. Esta entrada é um pano de fundo educacional sobre a manutenção do genoma e não fornece orientação clínica ou terapêutica.

History

O mecanismo de replicação do mtDNA animal foi caracterizado em grande parte pelo trabalho de David Clayton e colaboradores a partir da década de 1970, que mapearam as origens da região de controle e descreveram a replicação começando no laço de deslocamento, resumido em sua revisão de 1982. A sequência humana completa em 1981 colocou esses elementos reguladores no mapa. Trabalhos moleculares posteriores identificaram as proteínas de manutenção centrais, a polimerase gama, a helicase TWINKLE e a proteína de ligação de fita simples mitocondrial, e refinaram como o número de cópias e a renovação são regulados, conforme sintetizado em revisões modernas.

Key figures

• David A. Clayton
• Nils-Göran Larsson
• Maria Falkenberg
• Claes M. Gustafsson

Seminal works

• clayton-1982
• anderson-1981

Frequently asked questions

O DNA mitocondrial é copiado apenas quando uma célula se divide?

Não. Ao contrário do DNA nuclear, o mtDNA é replicado continuamente e independentemente do ciclo celular, portanto, é copiado e degradado mesmo em células não-divisorias, como neurônios e fibras musculares.

Qual enzima copia o DNA mitocondrial?

A DNA polimerase gama mitocondrial dedicada sintetiza novas fitas de mtDNA, trabalhando com uma helicase que desenrola o molde e uma proteína de ligação de fita simples, todas codificadas por genes nucleares e importadas para as mitocôndrias.