Cascadas de Quinases Ativadas por Mitógenos (MAP)

As cascatas de quinases ativadas por mitógenos (MAP) são módulos de quinases conservados de três níveis que retransmitem sinais de receptores da superfície celular para o núcleo e outros alvos, controlando respostas como proliferação, diferenciação e adaptação ao estresse. Em cada módulo, uma quinase a montante ativa uma segunda quinase, que por sua vez ativa a quinase MAP terminal.

Definition

Uma cascata de quinase MAP é um módulo de sinalização sequencial no qual uma MAP quinase quinase quinase (MAPKKK) fosforila e ativa uma MAP quinase quinase (MAPKK), que por sua vez fosforila e ativa uma MAP quinase (MAPK) em um resíduo de treonina e um de tirosina, retransmitindo e amplificando assim um sinal a montante.

Scope

O tópico abrange a arquitetura do módulo de três quinases, seus principais ramos (como as vias ERK, JNK e p38), como é ativado por sinais a montante, incluindo receptores tirosina quinase e Ras, e o que ele controla. É tratado como um assunto bioquímico e molecular dentro dos mecanismos de transdução de sinal.

Core questions

• Como um relé de quinase de três níveis amplifica e molda um sinal de entrada?
• Como os distintos ramos da quinase MAP geram diferentes resultados celulares?
• Como a cascata é ativada por receptores a montante e pequenas GTPases?

Key concepts

• Módulo de três quinases (MAPKKK-MAPKK-MAPK)
• Via ERK
• Vias JNK e p38 ativadas por estresse
• Ras e Raf
• Fosforilação dupla de treonina/tirosina
• Proteínas de andaime (scaffold proteins)
• Amplificação e especificidade do sinal

Mechanisms

A ativação de um sinal a montante, classicamente um receptor tirosina quinase agindo através da pequena GTPase Ras, recruta e ativa uma MAP quinase quinase quinase como a Raf. Esta quinase fosforila uma MAP quinase quinase (por exemplo, MEK), que então ativa a MAP quinase terminal (por exemplo, ERK) fosforilando-a em uma treonina e uma tirosina dentro de seu laço de ativação. A MAP quinase ativada fosforila numerosos substratos citoplasmáticos e nucleares, incluindo fatores de transcrição, para alterar a expressão gênica. O módulo é conservado de leveduras a humanos e existe em ramos paralelos, com a via ERK tipicamente respondendo a fatores de crescimento e as vias JNK e p38 respondendo a sinais de estresse e inflamatórios. Proteínas de andaime (scaffold proteins) podem organizar as três quinases, aumentando a velocidade e a especificidade da sinalização, enquanto as fosfatases revertem as fosforilações ativadoras para terminar a resposta.

Clinical relevance

Como as vias das quinases MAP controlam o crescimento e a sobrevivência, componentes como Ras, Raf e MEK são frequentemente alterados no câncer e são alvos de inibidores aprovados. Esta entrada descreve os mecanismos da via em um nível de referência e não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

O conhecimento dessas cascatas deriva de pesquisas bioquímicas, genéticas e estruturais, bem como de revisões e livros didáticos autorizados, em vez de diretrizes de prática clínica.

History

O módulo da quinase MAP foi definido através da convergência de trabalhos sobre quinases estimuladas por fatores de crescimento em células de mamíferos e sobre a sinalização de feromônios de acasalamento em leveduras, o que revelou a mesma arquitetura conservada de três níveis em eucariotos. A ligação da cascata à GTPase Ras e aos receptores tirosina quinase a estabeleceu como um conduto central para sinais mitogênicos, e o reconhecimento posterior de seu papel no câncer tornou seus componentes alvos proeminentes de medicamentos.

Key figures

• Gary Johnson
• Melanie Cobb
• Edwin Krebs
• Channing Der
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• widmann-1999
• roberts-2007
• lemmon-2010

Frequently asked questions

Por que uma via de quinase MAP é construída como três quinases em série?

O arranjo em série amplifica o sinal em cada etapa e permite um controle preciso, tipo chave, e pontos de regulação, de modo que um estímulo modesto a montante pode produzir uma resposta robusta e bem controlada.

Todas as vias de quinase MAP são iguais?

Não; as células contêm módulos paralelos como as vias ERK, JNK e p38 que compartilham o design de três níveis, mas respondem a diferentes entradas e controlam diferentes resultados, com a ERK tipicamente impulsionando sinais de crescimento e a JNK e p38 respondendo ao estresse.