Sinalização por Tirosina Quinase de Receptor

As tirosina quinases de receptor transduzem sinais de fatores de crescimento e outros ligantes dimerizando-se e fosforilando-se, criando sítios de ancoragem para proteínas de sinalização intracelular.

Definition

A sinalização por tirosina quinase de receptor é o processo no qual um receptor ativado por ligante se dimeriza e fosforila resíduos de tirosina, gerando sítios de ligação que nucleiam complexos de sinalização intracelular.

Scope

Este tópico abrange a estrutura e ativação de tirosina quinases de receptor por dimerização induzida por ligante e trans-autofosforilação, o recrutamento de proteínas adaptadoras e efetoras através de domínios de ligação a fosfotirosina, e vias a jusante como a cascata de Ras–MAP quinase.

Core questions

• Como a ligação do ligante ativa uma tirosina quinase de receptor?
• Por que a autofosforilação é central para a criação de sinais a jusante?
• Como as proteínas adaptadoras ligam o receptor à via Ras–MAP quinase?
• Como essa sinalização é amplificada e terminada?

Key theories

Dimerização e ativação por autofosforilação

A ligação do ligante une duas moléculas de receptor para que seus domínios quinase se fosforilem mutuamente em tirosinas, criando sítios de ancoragem de fosfotirosina que recrutam e ativam proteínas de sinalização a jusante.

Mechanisms

Um ligante, como um fator de crescimento, liga-se ao domínio extracelular e promove a dimerização do receptor, justapondo os domínios quinase citoplasmáticos para que se trans-autofosforilem. As fosfotirosinas resultantes são reconhecidas pelos domínios SH2 e PTB de adaptadores e enzimas; adaptadores como o Grb2 recrutam fatores de troca de nucleotídeos de guanina que ativam a pequena GTPase Ras, que inicia a cascata de MAP quinase e outros ramos. Fosfatases, hidrólise de GTP e internalização do receptor terminam o sinal.

Clinical relevance

Esses receptores governam o crescimento, diferenciação e sobrevivência celular e exemplificam como a fosforilação reversível constrói complexos de sinalização, tornando-os um modelo fundamental em biologia celular. O tratamento aqui é descritivo e não prescritivo.

History

A descoberta da fosforilação de tirosina por Hunter e a identificação de domínios de interação modulares por Pawson, juntamente com o trabalho de Schlessinger sobre a dimerização de receptores, estabeleceram como as tirosina quinases de receptor montam e propagam sinais.

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Tony Hunter
• Tony Pawson

Seminal works

• schlessinger2000
• alberts2014

Frequently asked questions

Por que as tirosina quinases de receptor precisam se dimerizar?

O emparelhamento de dois receptores permite que seus domínios quinase se fosforilem mutuamente, o que é o passo que ativa o receptor e cria os sítios de ancoragem para as proteínas de sinalização a jusante.

O que é a via Ras–MAP quinase?

É uma cascata a jusante na qual o receptor ativado leva à ativação da pequena GTPase Ras, que desencadeia uma cadeia de proteínas quinases que, em última análise, altera a expressão gênica e o comportamento celular.