Toxicidade Imunomediada e por Metabólitos Reativos

A toxicidade imunomediada e por metabólitos reativos descreve uma via mecanística que abrange diversos sistemas orgânicos: os fármacos são bioativados em metabólitos quimicamente reativos que se ligam a proteínas celulares, e os adutos fármaco-proteína resultantes podem tanto lesar as células diretamente quanto desencadear uma resposta imune. Esta via é central para muitas reações adversas a fármacos idiossincráticas e dependentes do hospedeiro.

Definition

A toxicidade por metabólitos reativos é uma lesão iniciada quando enzimas metabolizadoras de fármacos convertem um fármaco em uma espécie quimicamente reativa que se liga covalentemente a macromoléculas celulares; a toxicidade imunomediada ocorre quando tais adutos fármaco-proteína (ou o próprio fármaco) são reconhecidos pelo sistema imune adaptativo, produzindo hipersensibilidade ou lesão orgânica impulsionada pela imunidade.

Scope

Esta entrada aborda a formação de metabólitos reativos através da bioativação de fármacos, a ligação covalente a proteínas, a hipótese do hapteno e hipóteses relacionadas que ligam os adutos ao reconhecimento imune, e como esses mecanismos subjazem às toxicidades idiossincráticas em órgãos como o fígado e a pele. É uma visão geral educacional e de referência sobre o mecanismo, não uma orientação clínica sobre diagnóstico ou tratamento.

Core questions

• Como os metabólitos reativos são formados durante o metabolismo de fármacos?
• Como a ligação covalente de metabólitos reativos leva à lesão celular?
• Por quais mecanismos os adutos fármaco-proteína provocam uma resposta imune?
• Por que essas reações são idiossincráticas, afetando apenas alguns indivíduos expostos?

Key concepts

• Bioativação de fármacos
• Metabólitos reativos
• Ligação covalente a proteínas (formação de adutos)
• Depleção e desintoxicação de glutationa
• Formação de haptenos e reconhecimento imune
• Reações adversas a fármacos idiossincráticas
• Susceptibilidade associada ao HLA

Key theories

Hipótese do hapteno

Um fármaco ou metabólito quimicamente reativo é muito pequeno para ser imunogênico por si só, mas, ao ligar-se covalentemente a proteínas do hospedeiro, forma um conjugado hapteno-proteína que o sistema imune adaptativo pode reconhecer como estranho, iniciando uma reação medicamentosa imunomediada.

Mechanisms

Muitos fármacos são metabolizados por enzimas como a família do citocromo P450 em intermediários reativos. Normalmente, estes são desintoxicados, por exemplo, por conjugação com glutationa, mas quando a desintoxicação é sobrecarregada ou geneticamente limitada, os metabólitos reativos ligam-se covalentemente a proteínas e outras macromoléculas (Williams & Park, 2002). A ligação covalente pode prejudicar diretamente a função celular e, ao alterar as proteínas do hospedeiro, criar neoantígenos. Sob a hipótese do hapteno, esses adutos fármaco-proteína são reconhecidos pelo sistema imune adaptativo, ligando a bioativação à hipersensibilidade imunomediada e à lesão orgânica (Naisbitt et al., 2001). Como o resultado depende do equilíbrio entre bioativação, desintoxicação e responsividade imune individual, incluindo o genótipo HLA, essas reações são idiossincráticas, ocorrendo em apenas uma minoria de pessoas expostas (Uetrecht, 2019; Russmann et al., 2010).

Clinical relevance

Este arcabouço mecanístico explica uma grande parte das reações adversas a fármacos idiossincráticas, incluindo muitos casos de lesão hepática induzida por fármacos e hipersensibilidade cutânea grave, e motiva a triagem de fármacos candidatos para a formação de metabólitos reativos durante o desenvolvimento. A entrada descreve como a toxicidade imunomediada e por metabólitos reativos é conceituada e estudada e não é uma base para diagnóstico individual ou decisões de tratamento.

Epidemiology

As reações impulsionadas por esta via são geralmente raras por paciente e amplamente independentes da dose, mas respondem por uma fração importante das reações adversas a fármacos idiossincráticas graves e das retiradas de fármacos pós-comercialização. Sua ocorrência é fortemente modulada por fatores do hospedeiro, e certos alelos HLA estão associados a um risco marcadamente aumentado para fármacos específicos (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019).

History

A ideia de que metabólitos reativos, em vez dos fármacos originais, subjazem a muitas toxicidades surgiu da pesquisa sobre o metabolismo de fármacos de meados e final do século XX, com a bioativação do paracetamol e a depleção de glutationa como um exemplo definidor. A hipótese do hapteno conectou essa química à imunologia, e descobertas farmacogenéticas posteriores, especialmente as associações HLA, ajudaram a explicar a natureza idiossincrática e dependente do hospedeiro dessas reações (Williams & Park, 2002; Naisbitt et al., 2001; Russmann et al., 2010).

Debates

A formação de metabólitos reativos é suficiente para causar toxicidade idiossincrática?

Metabólitos reativos e ligação covalente estão fortemente associados a reações idiossincráticas, mas muitos fármacos que os formam são bem tolerados, então se a bioativação é necessária, suficiente ou meramente um componente ao lado de fatores imunes e do hospedeiro permanece em debate.

Key figures

• B. Kevin Park
• Dean J. Naisbitt
• Dominic P. Williams
• Jack Uetrecht

Seminal works

• williams2002
• naisbitt2001

Frequently asked questions

O que é um metabólito reativo?

É um produto quimicamente reativo formado quando o corpo metaboliza um fármaco. Em vez de ser eliminado com segurança, ele pode se ligar a proteínas e outras moléculas nas células, o que pode causar lesão ou desencadear uma resposta imune.

O que é a hipótese do hapteno?

Ela propõe que um pequeno fármaco ou metabólito reativo, que não pode desencadear uma resposta imune por si só, torna-se imunogênico ao se ligar a uma proteína do hospedeiro. A estrutura combinada fármaco-proteína é então reconhecida pelo sistema imune como estranha, levando a uma reação medicamentosa imunomediada.