Susceptibilidade Genética e Gatilhos Ambientais

As doenças autoimunes reumáticas são características complexas: nenhum gene isolado as causa, mas muitas variantes genéticas — lideradas pela região HLA — aumentam a suscetibilidade, e a doença geralmente aparece apenas quando indivíduos predispostos encontram gatilhos ambientais. Essa interação gene-ambiente explica o agrupamento familiar, a concordância incompleta em gêmeos e a longa fase pré-clínica da autoimunidade.

Definition

A suscetibilidade genética à doença reumática é o componente herdado do risco — principalmente alelos HLA mais muitas variantes não-HLA de pequeno efeito — que, em combinação com gatilhos ambientais, aumenta a probabilidade de desenvolver doença autoimune.

Scope

O tópico aborda a arquitetura genética da suscetibilidade reumática, o papel central da região HLA/MHC, a contribuição de muitas variantes não-HLA e as exposições ambientais que se acredita desencadearem a doença em pessoas suscetíveis. Ele trata a suscetibilidade como um mecanismo em nível populacional, não como uma previsão de risco genético individual.

Core questions

• Por que a região HLA é o locus de risco genético mais forte para muitas doenças reumáticas?
• Como muitas variantes de pequeno efeito se combinam em uma arquitetura de característica complexa?
• Quais exposições ambientais atuam como gatilhos em indivíduos suscetíveis?
• Como genes e ambiente interagem para quebrar a tolerância?

Key concepts

• Arquitetura de característica complexa (poligênica)
• Associação HLA/MHC e o epítopo compartilhado
• Loci de suscetibilidade não-HLA
• Estudos de associação genômica ampla (GWAS)
• Interação gene-ambiente
• Gatilhos ambientais (tabagismo, infecção)
• Herdabilidade e concordância em gêmeos

Mechanisms

A suscetibilidade à doença reumática está distribuída por muitos loci, com a região HLA/MHC apresentando o maior efeito porque alelos de classe II específicos moldam quais auto-peptídeos são apresentados às células T; a estrutura dessa região foi mapeada em detalhes por de Bakker et al. (2006), e estudos de associação genômica ampla (GWAS), como o Wellcome Trust Case Control Consortium (2007), identificaram inúmeras variantes de risco adicionais com efeito individualmente modesto. Essas variantes estabelecem um limiar de desregulação imune que as exposições ambientais podem cruzar. Na artrite reumatoide, a interação de alelos HLA de epítopo compartilhado com o tabagismo é um exemplo bem descrito de interação gene-ambiente que promove a imunidade a proteínas citrulinadas (McInnes & Schett, 2011); no lúpus, tanto fatores genéticos quanto ambientais convergem para a tolerância desordenada (Tsokos, 2011).

Clinical relevance

Saber que as doenças reumáticas são características complexas gene-ambiente explica por que elas se agrupam em famílias sem seguir uma herança simples e por que as exposições modificáveis são importantes. Esta entrada descreve mecanismos de suscetibilidade em nível populacional; não é uma base para testes genéticos individuais ou aconselhamento de risco.

Epidemiology

Estimativas de herdabilidade de estudos de gêmeos e famílias indicam uma contribuição genética substancial, mas incompleta, para doenças como artrite reumatoide e lúpus, com concordância maior em gêmeos monozigóticos do que dizigóticos, ressaltando o papel do ambiente juntamente com os genes, conforme resumido na literatura citada.

History

Associações de HLA com doenças reumáticas, incluindo a ligação entre alelos de classe II e artrite reumatoide capturada na hipótese do epítopo compartilhado, foram estabelecidas a partir da década de 1970. A chegada dos estudos de associação genômica ampla (GWAS) nos anos 2000, exemplificados pelo Wellcome Trust Case Control Consortium, revelou a arquitetura poligênica dessas doenças e reformulou a suscetibilidade como a soma de muitas variantes interagindo com gatilhos ambientais.

Debates

Quanto do risco de doença a genética pode explicar?

Estudos genômicos amplos identificam muitos loci, mas respondem apenas por parte da herdabilidade estimada, deixando em aberto o quanto se deve a variantes não descobertas, interação gene-ambiente ou fatores epigenéticos.

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• George Tsokos
• Paul de Bakker

Seminal works

• wtccc-2007
• de-bakker-2006

Frequently asked questions

Se um dos pais tem uma doença reumática autoimune, o filho a herdará?

Não de forma simples. São características poligênicas complexas, então um histórico familiar aumenta o risco modestamente, mas não determina a doença; a maioria das pessoas que carregam variantes de suscetibilidade nunca desenvolve a condição porque gatilhos ambientais também são necessários.

Por que a região HLA é tão importante?

As moléculas de HLA classe II determinam quais auto-peptídeos são apresentados às células T, de modo que alelos específicos podem favorecer a ativação de células T autorreativas, tornando a região HLA/MHC o locus de risco genético mais forte para muitas doenças reumáticas.