Genotoxicidade e Mutagenicidade

Genotoxicidade é a capacidade de uma substância química danificar o material genético, e mutagenicidade é a sua capacidade de produzir alterações hereditárias na sequência ou estrutura do DNA. Substâncias químicas genotóxicas — direta ou após ativação metabólica — formam adutos de DNA, causam quebras de fita ou oxidam bases; se este dano escapar ao reparo e for fixado durante a replicação, torna-se uma mutação, um evento inicial chave na carcinogénese.

Definition

Genotoxicidade é o dano induzido quimicamente ao DNA e aos cromossomas; mutagenicidade é o subconjunto de tal dano que resulta em alterações estáveis e hereditárias do genoma.

Scope

Este tópico aborda como as substâncias químicas danificam o DNA, como o dano é convertido em mutação e os principais ensaios utilizados para detetar o potencial genotóxico e mutagénico. É uma referência mecanicista e metodológica dentro da toxicologia química e não constitui orientação clínica.

Core questions

• Por quais mecanismos químicos os toxicantes danificam o DNA?
• Como o dano ao DNA é convertido em uma mutação fixa, e qual o papel do reparo?
• Quais ensaios distinguem substâncias químicas genotóxicas de não genotóxicas?
• Como a genotoxicidade se relaciona com o processo de carcinogénese em várias etapas?

Key concepts

• Adutos de DNA e ligação covalente
• Lesões oxidativas do DNA (por exemplo, 8-oxoguanina)
• Mutações pontuais e aberrações cromossómicas
• Reparo do DNA e fixação de lesões
• Teste de Ames e mutação reversa bacteriana
• Ensaio do cometa e teste de micronúcleos
• Carcinógenos genotóxicos versus não genotóxicos

Key theories

Via de aduto para mutação

Substâncias químicas reativas e seus metabolitos formam adutos covalentes de DNA ou oxidam bases; se não reparadas, essas lesões causam incorporação incorreta durante a replicação, fixando uma mutação que pode iniciar o cancro.

Dano oxidativo do DNA como mecanismo mutagénico

Espécies reativas de oxigénio geram lesões de base como 8-oxoguanina que se emparelham incorretamente durante a replicação, ligando o stress oxidativo e a exposição a metais à mutagénese e carcinogénese.

Mechanisms

A genotoxicidade começa quando uma substância química reativa, frequentemente após ativação metabólica, interage com o DNA. Metabolitos eletrofílicos formam adutos covalentes nas bases do DNA; espécies reativas de oxigénio oxidam bases e a espinha dorsal de açúcar-fosfato, produzindo lesões como 8-oxoguanina e quebras de fita. As células utilizam sistemas de reparo — excisão de bases, excisão de nucleótidos e outros — para remover estas lesões, mas se o dano persistir na fase S, pode causar emparelhamento incorreto e, uma vez copiado, uma mutação fixa. Tais mutações em oncogenes e genes supressores de tumor são passos iniciais na carcinogénese. A toxicologia genética avalia este potencial com uma bateria de ensaios: testes de mutação reversa bacteriana (Ames) para mutações pontuais, o ensaio do cometa para quebras de fita e o teste de micronúcleos para danos cromossómicos. É feita uma distinção prática entre carcinógenos genotóxicos, que agem através de dano direto ao DNA, e carcinógenos não genotóxicos, que promovem o cancro através de outros mecanismos.

Clinical relevance

A avaliação da genotoxicidade é central para avaliar o risco de cancro de medicamentos, constituintes alimentares e substâncias químicas ambientais. Os mecanismos e ensaios aqui descritos apoiam a compreensão e o estudo do risco; não são uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

Os mecanismos aqui resumidos baseiam-se em revisões estabelecidas sobre danos ao DNA e métodos padrão de toxicologia genética. Os testes regulatórios de genotoxicidade seguem diretrizes de teste harmonizadas internacionalmente; esta entrada transmite a compreensão mecanicista em vez de reproduzir esses procedimentos específicos das diretrizes.

History

A toxicologia genética tomou forma a partir do reconhecimento de que a mutação subjaz à carcinogénese. A introdução do ensaio de mutação bacteriana por Bruce Ames na década de 1970 forneceu uma triagem rápida que ligava a mutagenicidade química ao potencial carcinogénico, catalisando o campo. Trabalhos posteriores caracterizaram adutos de DNA, lesões oxidativas do DNA e uma bateria mais ampla de ensaios in vitro e in vivo para detetar o risco genotóxico.

Debates

Existem limiares para carcinógenos genotóxicos?

Se os carcinógenos genotóxicos agem sem um limiar, implicando risco em qualquer dose, ou se o reparo do DNA estabelece limiares práticos, permanece uma questão contestada com grandes implicações para a avaliação de risco.

Key figures

• Bruce Ames
• Marcus S. Cooke
• F. Peter Guengerich

Seminal works

• cooke-2003
• valko-2006
• guengerich-2008

Frequently asked questions

Qual a diferença entre genotoxicidade e mutagenicidade?

Genotoxicidade é qualquer dano induzido quimicamente ao DNA ou cromossomas; mutagenicidade é a propriedade mais restrita de produzir alterações estáveis e hereditárias na sequência do DNA. Todos os mutagénios são genotóxicos, mas nem todo dano genotóxico se torna uma mutação fixa.

Como é testada a genotoxicidade?

É utilizada uma bateria de ensaios, incluindo o teste bacteriano de Ames para mutações genéticas, o ensaio do cometa para quebras de fita de DNA e o teste de micronúcleos para danos cromossómicos.