Desenho e Interpretação de Ensaios Clínicos

O desenho e a interpretação de ensaios clínicos referem-se à forma como os ensaios de medicamentos são estruturados para produzir estimativas não enviesadas do efeito e como os seus resultados devem ser lidos. A randomização, o cegamento, um tamanho de amostra adequado e uma análise pré-especificada são as características de desenho que tornam a resposta de um ensaio confiável, e compreendê-las é essencial para interpretar a literatura sobre a eficácia e segurança dos medicamentos.

Definition

Um ensaio clínico é um estudo prospectivo que atribui participantes a intervenções, idealmente por randomização, para estimar o efeito de um tratamento; o seu desenho e análise determinam o quão livre de viés e acaso é a estimativa de efeito resultante.

Scope

Este tópico abrange a arquitetura dos ensaios controlados — randomização, ocultação da alocação, cegamento, escolha do controle e definição do desfecho — e a interpretação dos seus resultados, incluindo estimativas de efeito, intervalos de confiança, análise por intenção de tratar e a formulação de superioridade versus não inferioridade. É um tópico metodológico e de referência, não um guia para prescrição.

Core questions

• Como a randomização, a ocultação da alocação e o cegamento protegem um ensaio do viés?
• O que a escolha do comparador e do desfecho implica para a interpretação?
• Como o tamanho do efeito e a precisão são lidos a partir de estimativas e intervalos de confiança?
• Como a análise por intenção de tratar e a pré-especificação garantem a validade?
• O que distingue os desenhos de superioridade, não inferioridade e equivalência?

Key concepts

• Randomização e ocultação da alocação
• Cegamento (mascaramento)
• Seleção do comparador e do desfecho
• Análise por intenção de tratar
• Plano de análise estatística pré-especificado
• Intervalos de confiança e estimativas de efeito
• Desenhos de superioridade versus não inferioridade

Mechanisms

A randomização distribui confundidores conhecidos e desconhecidos uniformemente entre os grupos, e a ocultação da alocação, juntamente com o cegamento, impede que a atribuição influencie o recrutamento, o cuidado ou a avaliação do desfecho. Um plano de análise estatística pré-especificado, fixado antes do descegamento, protege contra escolhas baseadas nos dados, e a análise por intenção de tratar preserva o benefício da randomização ao analisar os participantes nos seus grupos atribuídos. Os resultados são lidos como uma estimativa de efeito com um intervalo de confiança que expressa a precisão. O quadro interpretativo é importante: um ensaio de superioridade questiona se um tratamento é melhor, enquanto um ensaio de não inferioridade questiona se não é inaceitavelmente pior dentro de uma margem pré-definida, um desenho que — como Mauri e D'Agostino enfatizam — é fácil de interpretar erroneamente. A declaração CONSORT padroniza como todas estas características são relatadas, e ferramentas de risco de viés como o RoB 2 avaliam se foram mantidas.

Clinical relevance

A leitura crítica dos ensaios sustenta as decisões sobre quais medicamentos funcionam, para quem e com que segurança, e molda os julgamentos de formulários e diretrizes. Este tópico descreve como a evidência de ensaios é gerada e interpretada e apoia a sua avaliação; não é uma fonte de decisões de tratamento individualizadas.

Evidence & guidelines

A condução e o relato de ensaios são regidos por padrões amplamente endossados: a declaração CONSORT 2010 para o relato de ensaios randomizados de grupos paralelos, orientações sobre o conteúdo dos planos de análise estatística e a ferramenta Cochrane RoB 2 para avaliar o risco de viés. Estes são mantidos pelos seus grupos desenvolvedores e periodicamente atualizados.

History

O ensaio controlado foi estabelecido numa base moderna pelo ensaio randomizado de estreptomicina para tuberculose do British Medical Research Council no final da década de 1940, que é amplamente considerado um marco na metodologia de ensaios. Nas décadas subsequentes, a randomização, o cegamento e a análise por intenção de tratar tornaram-se padrão, e a partir da década de 1990, padrões de relato como o CONSORT e a avaliação estruturada do risco de viés formalizaram como os ensaios são descritos e avaliados.

Debates

Como os ensaios de não inferioridade devem ser desenhados e interpretados?

Os ensaios de não inferioridade dependem de uma margem pré-especificada e da sensibilidade do ensaio; uma margem mal escolhida ou um ensaio de baixa qualidade pode fazer com que um tratamento inferior pareça aceitável, portanto, estes desenhos exigem uma interpretação cuidadosa.

Key figures

• Kenneth Schulz
• Douglas Altman
• David Moher
• Laura Mauri

Seminal works

• schulz-2010-consort
• mauri-2017
• sterne-2019-rob2

Frequently asked questions

Por que a análise por intenção de tratar é preferida?

Analisar os participantes nos grupos aos quais foram randomizados preserva a comparabilidade que a randomização criou; excluir os não aderentes pode reintroduzir o viés que a randomização pretendia remover.

O que um ensaio de não inferioridade realmente testa?

Ele testa se um novo tratamento não é pior do que um comparador por mais do que uma margem pré-especificada, em vez de testar se é melhor; interpretá-lo corretamente depende de essa margem ser clinicamente justificada.