Especificidade do Ciclo Celular e Esquematização da Quimioterapia

Os fármacos citotóxicos diferem quanto à sua atuação, seja apenas durante fases específicas da divisão celular ou ao longo de todo o ciclo celular. Esta distinção entre agentes ciclo-celular-específicos e ciclo-celular-não-específicos molda a lógica de como a quimioterapia é concebida e cronometrada, e conecta a biologia molecular do ciclo celular à farmacologia dos fármacos anticancro clássicos.

Definition

A especificidade do ciclo celular refere-se a se um fármaco citotóxico exerce seu efeito letal apenas durante uma fase definida do ciclo celular (ciclo-celular-específico, tipicamente agentes da fase S ou M) ou independentemente da fase do ciclo (ciclo-celular-não-específico), uma propriedade que governa como sua atividade se relaciona com o estado proliferativo das células-alvo.

Scope

Esta entrada aborda as fases do ciclo celular relevantes para a ação dos fármacos, o contraste entre agentes fase-específicos e fase-não-específicos, o conceito de fração de crescimento e a lógica que conecta a cinética do ciclo celular aos princípios de combinação e esquematização. É um tópico de referência farmacológica e não fornece protocolos, dosagens ou conselhos de tratamento.

Core questions

• Quais são as fases do ciclo celular e quais são alvo de fármacos citotóxicos?
• Como os agentes ciclo-celular-específicos e não-específicos diferem na sua cinética de morte celular?
• O que é a fração de crescimento e por que é importante para a quimioterapia?
• Por que os antimetabolitos são considerados específicos da fase S enquanto os alquilantes não são?
• Como a biologia do ciclo celular informa a lógica para a combinação de agentes?

Key concepts

• Fases do ciclo celular (G1, S, G2, M)
• Agentes ciclo-celular-específicos vs não-específicos
• Fração de crescimento
• Conceitos de morte logarítmica e morte fracionada
• Pontos de controlo do ciclo celular
• Racional para a quimioterapia combinada

Mechanisms

O ciclo celular progride através das fases G1, S (síntese de DNA), G2 e M (mitose), regulado por pontos de controlo que licenciam a progressão. Fármacos ciclo-celular-específicos danificam as células apenas enquanto estas passam por uma fase vulnerável; os antimetabolitos atuam principalmente na fase S, onde interrompem a síntese de DNA, de modo que seu efeito depende das células estarem em ciclo durante a exposição. Fármacos ciclo-celular-não-específicos, como os agentes alquilantes, danificam o DNA independentemente da fase e, portanto, podem atuar tanto em células de divisão lenta quanto em células de divisão rápida. A fração de células ativamente em ciclo, a fração de crescimento, influencia, portanto, fortemente o quanto um determinado agente pode matar, e as diferentes cinéticas dessas classes fornecem a base conceptual para combinar fármacos que atingem as células em diferentes estados. A desregulação do controlo do ciclo celular é, em si, uma característica definidora do cancro, razão pela qual estes princípios cinéticos são centrais para a farmacologia citotóxica (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

O conceito de especificidade do ciclo celular ajuda a explicar por que alguns agentes são mais úteis contra tumores de proliferação rápida e por que as combinações e o tempo são enfatizados no desenho da quimioterapia. Este tópico enquadra os princípios cinéticos que sustentam a farmacologia citotóxica para avaliação educacional e não fornece recomendações de esquematização, dosagem ou tratamento.

Evidence & guidelines

A relação entre a fase do ciclo celular e a ação dos fármacos é uma farmacologia estabelecida, abordada em referências padrão como Goodman & Gilman. O controlo molecular do ciclo celular e sua disrupção no cancro são revistos em sínteses amplamente citadas que fundamentam a lógica da terapia direcionada ao ciclo celular (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011).

History

O trabalho de meados do século XX sobre a cinética das células tumorais, incluindo os conceitos de morte fracionada e fração de crescimento, conectou a compreensão emergente do ciclo celular ao desenho da quimioterapia e ajudou a explicar por que combinações e ciclos repetidos eram necessários. A posterior dissecação molecular de ciclinas, cinases dependentes de ciclinas e pontos de controlo reformulou o ciclo celular como uma decisão regulada e esclareceu como sua desregulação impulsiona o cancro (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011).

Key figures

• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg
• Mariano Barbacid

Seminal works

• malumbres-barbacid-2001
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre um fármaco ciclo-celular-específico e um fármaco ciclo-celular-não-específico?

Um fármaco ciclo-celular-específico mata as células apenas enquanto estas estão numa fase particular, como a fase S, enquanto um fármaco ciclo-celular-não-específico pode danificar as células em qualquer fase, incluindo aquelas que se dividem lentamente.

Por que a fração de crescimento de um tumor é importante?

Como os agentes fase-específicos afetam apenas as células que estão ativamente em ciclo, a proporção de células em divisão, a fração de crescimento, influencia a suscetibilidade de um tumor a esses fármacos.