Agentes Alquilantes: Mecanismos e Classes

Agentes alquilantes são fármacos citotóxicos que atuam transferindo covalentemente grupos alquil para o DNA, produzindo adutos e ligações cruzadas que bloqueiam a replicação e, em última análise, matam a célula. Incluem as mostardas nitrogenadas, nitrosureias, sulfonatos de alquil, triazenos e os compostos de coordenação de platina (que atuam de forma semelhante aos alquilantes formando adutos de DNA), sendo amplamente ativos independentemente da fase do ciclo celular.

Definition

Um agente alquilante é um composto reativo que doa um grupo alquil a átomos nucleofílicos nas bases do DNA, mais importante a posição N7 da guanina, gerando adutos e, para agentes bifuncionais, ligações cruzadas intercadeias ou intracadéias que prejudicam a replicação e a transcrição do DNA.

Scope

Este verbete aborda a química da alquilação do DNA, a distinção entre agentes monofuncionais e bifuncionais, as principais classes estruturais e os princípios gerais de resistência. É um tópico de referência em farmacologia e não trata da seleção, dosagem ou administração de qualquer agente específico.

Core questions

• Quais átomos no DNA são os principais alvos da alquilação?
• Como os agentes alquilantes monofuncionais e bifuncionais diferem em seus efeitos?
• Quais classes estruturais são agrupadas sob agentes alquilantes?
• Por que esses agentes são considerados inespecíficos para o ciclo celular?
• Quais mecanismos permitem que as células resistam aos agentes alquilantes?

Key concepts

• Alquilação do DNA na guanina N7
• Ligações cruzadas intercadeias e intracadéias
• Agentes monofuncionais vs. bifuncionais
• Mostardas nitrogenadas
• Nitrosureias
• Complexos de coordenação de platina
• Resistência mediada por reparo de DNA

Mechanisms

Os agentes alquilantes geram, ou são, espécies eletrofílicas que se ligam covalentemente a sítios nucleofílicos no DNA. O alvo mais reativo é a posição N7 da guanina, embora outras posições de bases e o esqueleto de fosfato também possam ser modificados. Agentes monofuncionais formam adutos únicos, enquanto agentes bifuncionais possuem dois grupos reativos e podem ligar duas bases, criando ligações cruzadas intercadeias ou intracadéias que bloqueiam fisicamente a separação das fitas durante a replicação. O dano resultante paralisa as forquilhas de replicação e, se não reparado, desencadeia a morte celular. Como a química não depende da síntese ativa de DNA, os agentes alquilantes atuam em células durante todo o ciclo celular, tornando-os amplamente inespecíficos para o ciclo celular. A resistência geralmente surge através do reparo aprimorado do DNA, aumento de tióis intracelulares que eliminam espécies reativas e redução da captação do fármaco (Chabner & Roberts, 2005; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Os agentes alquilantes são componentes centrais de muitos regimes clássicos de quimioterapia, e seu mecanismo compartilhado explica as toxicidades características para tecidos proliferativos, bem como o risco há muito reconhecido de malignidade secundária devido a danos no DNA. Este tópico fornece o pano de fundo mecanicista necessário para avaliar a farmacologia oncológica; não oferece recomendações de tratamento.

Evidence & guidelines

Os mecanismos de alquilação do DNA e a classificação desses agentes são farmacologia de livro-texto estabelecida, descrita em referências padrão como Goodman & Gilman. Revisões mecanicistas da quimioterapia que danifica o DNA posicionam os agentes alquilantes dentro do panorama mais amplo de agentes que visam a integridade e topologia do DNA (Chabner & Roberts, 2005; Nitiss, 2009).

History

O uso clínico de agentes alquilantes surgiu de observações durante as Guerras Mundiais de que o gás mostarda causava profunda supressão da medula óssea. Isso impulsionou os primeiros ensaios de mostarda nitrogenada contra linfoma na década de 1940, estabelecendo a química alquilante como uma estratégia anticâncer deliberada e semeando o desenvolvimento subsequente de nitrosureias, compostos de platina e outras classes (Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

Qual é o sítio mais importante no DNA que os agentes alquilantes atacam?

A posição N7 da guanina é o principal alvo, e a modificação nesse local, especialmente as ligações cruzadas formadas por agentes bifuncionais, é central para o efeito citotóxico.

Por que os agentes alquilantes são chamados de inespecíficos para o ciclo celular?

Sua reação química com o DNA não exige que a célula esteja sintetizando DNA ativamente, então eles podem danificar células em qualquer fase do ciclo celular, ao contrário de agentes que atuam apenas durante a fase S.