Antimetabólitos: Análogos de Purina e Pirimidina

Os antimetabólitos de purina e pirimidina são fármacos anticancro concebidos para se assemelharem às bases e nucleosídeos naturais do DNA e RNA. Ao imitarem estes blocos de construção, inibem as enzimas da síntese de nucleotídeos ou são incorporados nos ácidos nucleicos como substratos defeituosos, interrompendo a divisão celular. São agentes clássicos ativos na fase S, exercendo o seu maior efeito nas células que sintetizam ativamente o DNA.

Definition

Os antimetabólitos de purina e pirimidina são análogos estruturais das nucleobases ou nucleosídeos naturais que inibem competitivamente as enzimas na biossíntese de nucleotídeos ou são mal incorporados no DNA ou RNA, perturbando assim a síntese e função dos ácidos nucleicos.

Scope

Esta entrada abrange as duas principais famílias de antimetabólitos de nucleobases, análogos de pirimidina e análogos de purina, os seus mecanismos gerais de inibição competitiva e incorporação fraudulenta, e a sua dependência característica do ciclo celular. É um tópico de referência em farmacologia e não aborda a dosagem, seleção ou administração de fármacos específicos.

Core questions

• Como um análogo de base ou nucleosídeo interfere na síntese de ácidos nucleicos?
• O que distingue mecanisticamente os análogos de pirimidina dos análogos de purina?
• Por que estes agentes são mais ativos durante a fase S?
• Como a incorporação fraudulenta no DNA ou RNA causa citotoxicidade?
• Quais mecanismos gerais sustentam a resistência aos antimetabólitos?

Key concepts

• Inibição enzimática competitiva
• Incorporação fraudulenta no DNA ou RNA
• Análogos de pirimidina
• Análogos de purina
• Inibição da timidilato sintase
• Especificidade da fase S
• Ativação de pró-fármaco

Mechanisms

Os antimetabólitos atuam imitando os metabolitos fisiológicos. Os análogos de pirimidina, como as fluoropirimidinas, são convertidos intracelularmente em nucleotídeos ativos que inibem a timidilato sintase, privando a célula do timidilato necessário para a síntese de DNA, e também podem ser incorporados no RNA e DNA para perturbar a sua função. Os análogos de purina são igualmente ativados para nucleotídeos que inibem a biossíntese de purinas ou são incorporados nos ácidos nucleicos como substratos defeituosos. Uma vez que estes efeitos convergem na replicação do DNA, os agentes são mais letais para as células na fase S, tornando-os específicos do ciclo celular. A citotoxicidade resulta tanto da depleção de nucleotídeos essenciais como da corrupção estrutural do DNA e RNA recém-sintetizados. A resistência pode desenvolver-se através de alteração na ativação ou catabolismo do fármaco, alterações nos níveis da enzima-alvo e expansão dos pools de nucleotídeos que diluem o análogo (Longley et al., 2003; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Os antimetabólitos são pilares do tratamento para uma variedade de tumores sólidos e leucemias e figuram em muitos regimes de combinação, e a sua dependência da fase S informa como os esquemas são concebidos. Este tópico explica o mecanismo farmacológico da classe para avaliação educacional e não constitui orientação de tratamento.

Evidence & guidelines

Os mecanismos dos antimetabólitos de nucleobases são farmacologia de livro-texto bem caracterizada, detalhada em referências como Goodman & Gilman e em revisões mecanicistas focadas. A revisão de fluoropirimidinas por Longley e colegas é um relato amplamente citado de como um análogo de pirimidina inibe a timidilato sintase e é incorporado nos ácidos nucleicos (Longley et al., 2003; Chabner & Roberts, 2005).

History

A quimioterapia antimetabólica começou com o reconhecimento em meados do século XX de que análogos de metabolitos naturais poderiam privar as células em divisão de blocos de construção essenciais. Os análogos de purina desenvolvidos por George Hitchings e Gertrude Elion e o posterior design de fluoropirimidinas estenderam a estratégia a leucemias e tumores sólidos, estabelecendo a classe, juntamente com os agentes alquilantes, como um pilar da terapia citotóxica (Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• longley-2003
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

Por que os antimetabólitos são mais eficazes contra células na fase S?

Porque eles perturbam a síntese ou a fidelidade do DNA, eles têm seu maior efeito quando a célula está replicando ativamente seu DNA durante a fase S, o que os torna agentes específicos do ciclo celular.

O que significa incorporação fraudulenta?

Refere-se a um análogo sendo confundido com uma base ou nucleotídeo normal e sendo incorporado no DNA ou RNA, onde sua estrutura anormal perturba a função e a estabilidade do ácido nucleico.